Kronik lenfositik lösemi (KLL), bir kan ve kemik iliği kanseri türüdür.
Kronik lenfositik lösemide “kronik” terimi, tipik olarak diğer lösemi tiplerinden daha yavaş ilerlemesinden kaynaklanmaktadır. Kronik lenfositik lösemide “lenfositik” terimi, hastalıktan etkilenen hücrelerden (vücudunuzun enfeksiyonla savaşmasına yardımcı olan lenfositler adı verilen bir beyaz kan hücresi grubu) gelir.
Kronik lenfositik lösemi en sık yaşlı yetişkinleri etkiler. Tanı anındaki ortanca yaş 65 olmakla birlikte sıklığı yaşla artmakta olup, 70 yaş üstü nüfus grubunda 50/100.000’e ulaşmaktadır. Olguların ancak %10 kadarı 55 yaşın altındadır.
Kronik Lenfositik Lösemi Belirtileri
Kronik lenfositik lösemili birçok kişinin erken evrede herhangi bir semptomu yoktur. Belirti görülen hastalarda aşağıdaki şikayetler gözlemlenebilir.
- Büyümüş, ancak ağrısız, lenf bezleri
- Yorgunluk
- Ateş
- Büyümüş bir dalaktan kaynaklanabilecek karın sol üst kısmında ağrı,
- Gece terlemeleri
- Kilo kaybı
- Sık görülen enfeksiyonlar
Kronik Lenfositik Lösemi’de Klinik Seyir ve Prognoz
Oldukça değişken klinik seyir gösteren kronik lenfositik lösemide (KLL) tanı sonrası hastaların bir kısmı son derece sessiz ve asemptomatik olup, uzun yıllar ilerleme olmaksızın yaşarken bir kısmı da tanı anında ya ileri evre ya da erken evre olmasına karşın hızla ilerleme eğilimi göstermektedir. Sessiz hastalığı olan yaşlı hastalarda sağkalım, çoğunlukla KLL dışı nedenlere bağlıdır. Oysa ileri evre ya da hızla ilerleme bulguları var olan genç hastalarda beklenen sağkalım süresi küratif tedavi yaklaşımı olmaması nedeniyle oldukça kısadır. Tanı anında ortanca yaşam süresi 1 yıl ile 10 yıldan uzun süre arasında değişkenlik göstermekle birlikte, olguların büyük çoğunluğunda bu süre 7.5 ile 10 yıl arasında değişmektedir. İmmunoglobulin ağır zincirinin değişken geninde mutasyon yokluğu, ZAP-70 ve CD38 ekspresyonları, ß2-mikroglobulin düzeyi, çözünebilir CD23 düzeyi ve FISH ile belirlenebilen 17p ya da 11q delesyonlarının varlığı gibi tedavi yaklaşımı ve sağkalımı belirlemede yardımcı
olabilecek prognostik faktörler hastalığın sessiz ya da ilerleme eğilimli seyri açısından klinisyene oldukça önemli bilgiler sunmasına karşın ne yazık ki bu konuya açıklık getirecek az sayıdaki ileriye dönük klinik çalışma henüz sonuçlanmamıştır.
Kronik Lenfositik Lösemi Tanısı Nasıl Konur?
KLL, küçük, morfolojik olarak olgun görünümlü lenfositlerin birikimi ile tanımlanan bir hastalıktır. Tanı için çevresel kandaki monoklonal B-lenfosit sayısının mm3’te 5000’in üzerinde olması ve bu lenfositlerin akım sitometrik olarak KLL için özgül immünofenotipik özellik taşıması gerekmektedir. Karakteristik immünofenotip, CD5+, CD19+, CD20+ (düşük), CD23+, sIg ( yüzey immunoglobulin, düşük), CD79b+(düşük), FMC7-negatifliğidir. Benzer immunofenotipi taşıyan monoklonal B-lenfositozundan mutlaka ayrımlanması gerekmektedir (Monoklonal B-lenfosit sayısı <5000/mm3 , lenf düğümü boyutu <1.5 cm, ve anemi ve/veya trombositopeni yok). İmmunofenotipik inceleme KLL ile karışabilecek mantle hücreli lenfoma ve splenik marjinal zon lenfoma gibi lenfoma alt tiplerinin ayrılmasını sağladığı gibi ayrıca prognoz açısından önemli bilgiler de verebilmektedir. Diğer lösemilerden farklı olarak, KLL ile açıklanamayan sitopeniler olmadıkça kemik iliği incelemesi gerekli görülmemektedir. Yine diğer lenfoproliferatif hastalıklardan farklı olarak hızlı tümör büyümesi ve klinik ağırlaşma bulgusu gibi Richter transformasyonunu düşündürecek gelişme olmadıkça lenf nodu biyopsisi önerilmemektedir.
Kronik Lenfositik Lösemi Evreleri
Evre 0: Sadece kanda çoğunlukla tesadüfen yakalanan mutlak lenfosit sayısında artış vardır. Kemik iliğinde de lenfosit oranı artmıştır.
Evre 1: Mutlak lenfosit sayısının artması ile birlikte lenf bezleri de büyümüştür.
Evre 2: Mutlak lenfosit sayısının artması ile birlikte dalak da büyümüştür.
Evre 3: Kansızlık gelişmeye başlar.
Evre 4: Trombositlerde azalma olur.
Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisi
Genel yaklaşımda yeni tanı almış asemptomatik erken evre hastalıkta (Rai 0, Binet A) herhangi bir ilerleme bulgusu olmadıkça 3-6 aylık zaman dilimlerinde tedavisiz izlem önerilmektedir.
Modifiye Rai sınıflamasına göre orta (Evre I ve II) ve yüksek risk (Evre III ve IV) ya da Binet sınıflamasına göre evre B ve C hastalar genellikle tedavi uygulanmasından yarar görmektedir. Bu hastalardan bir kısmı (Rai orta risk ve Binet evre B) herhangi bir semptom ya da ilerleme bulgusu oluşmadıkça tedavisiz de izlenebilmektedir.
Aktif ya da ilerleyici hastalık tanımı için aşağıdaki ölçütlerden en az bir tanesinin varlığı gerekmektedir;
- İlerleyici kemik iliği yetersizliği bulguları. Yeni ortaya çıkan ya
da var olan hafif düzeydeki anemi, ve/veya trombositopeninin
derinleşmesi - Masif (sol kosta kenarını en az 6 cm aşan) ya da ilerleyici veya
semptomatik splenomegali - Masif (uzun çapı 10 cm’yi aşan) ya da ilerleyici veya
semptomatik lenfadenopati - İlerleyici lenfositoz. Lenfosit sayısının 2 ay içinde %50’den
fazla artması ya da lenfosit ikilenme zamanının 6 aydan kısa
olması. Tanı anında lenfosit sayısı 30.000/µL’den az olan hastalarda tek parametre olarak lenfosit ikilenme zamanı, tedaviye başlama için bir ölçüt olarak alınmamalı. - Kortikosteroidlere ya da standart tedavi yaklaşımlarına
yanıt alınamayan otoimmün hemolitik anemi ve/veya
trombositopeni. - Sistemik semptom varlığı
a. Son 6 ay içinde vücut ağırlığının %10’undan fazla kilo kaybı
Belirgin halsizlik ve yorgunluk
b. Herhangi bir infeksiyon bulgusu olmaksızın 2 hafta ya da
daha uzun süreli 38 dereceyi aşan ateş
c. Herhangi bir infeksiyon bulgusu olmaksızın 1 ay ya da
daha uzun süreli gece terlemesi
Diğer ölçütler olmaksızın hipogamaglobulinemi ya da monoklonal
veya oligoklonal protein varlığı ve yine aynı şekilde mutlak lenfosit
sayısı tedaviye başlama açısından tek başına bir ölçüt olarak
görülmemelidir.
Aktif ya da ilerleyici hastalık bulgusu olan ve tedavi endikasyonu
konulan hastalarda ilk olarak 17p delesyonu araştırılması
önerilmektedir.
• 17p delesyonu olmayan ve 70 yaş altı olup medikal uygunluğu
olan hastalarda önerilen tedavi yaklaşımı R-FC’dir. Bu hasta
grubuna ayrıca R+F, P(pentostatin)+C+R, B(bendamustin)+R
ve FC de uygulanabilir.
• 17p delesyonu olmayan ancak 70 yaş üzerindeki hastalara tek
ilaç klorambusil, rituksimablı ya da rituksimabsız alkilleyici
ilaç kombinasyonları (R±CVP gibi), fludarabin (R±F) veya
bendamustin (R±B), doz azaltılmış R-FC (FCR-lite) ya da FC
uygulanabilir.
• 17p delesyonu olmayan ancak eşlik eden hastalık ya da pürin
analoğu kullanamayacak hastalara klorambusil±R, tek ajan
rituksimab ya da yüksek doz steroid uygulanabilir.
• 17p delesyonu olan hastalarda alemtuzumab (>5 cm kitlelerde etkinliği az), yüksek doz metilprednizolon+rituksimab, bendamustin ya da CFAR uygulanabilir. Yanıt elde edilse dahi yanıt devamlılık süresi oldukça kısa olacağından tam ya da kısmi yanıt elde edilmiş uygun vericisi ve medikal açıdan uygun olan hastalara mutlaka allojeneik hematopoietik kök hücre transplantasyonu önerilmektedir. Uygun vericisiolmayan ya da medikal uygunluk göstermeyen hastalar ile ilkyanıt sonrası nüks olan hastalarda beklenti oldukça kötüdür. Bu hasta grubuna R-CHOP, hiperCVAD, ofatumumab ya da GA-101 denenebilir.
• 17p delesyonu olmayan ve sonradan nüks olan olgular ileprimer fludarabin direnci gösteren hastalar: Genel kanıolarak immunokemoterapi uygulamalarından sonraki 24 ay ya da kemoterapi uygulamalarından sonraki 12 ay içinde olan nüksler erken nüks olarak değerlendirilmektedir.
o Geç nükslerde yeniden ilk sıra tedavi uygulanabilir.
o 70 yaş altı erken nükslerde R-FC, R-PC, B±R, FluCAM, CHOP±R, hiperCVAD, EPOCH±R, CFAR, OFAR, ofatumomab, GA-101, alemtuzumab±R, yüksek doz metilprednizolon+R ya da kladribin±R denenebilir.
o 70 yaş üstü hastalara doz azaltılmış R-FC, doz azaltılmış R-PC, B±R, yüksek doz metilprednizolon+R, klorambusil±R, ofatumomab, klorambusil±ofatumomab, GA-101 ya da doz yoğun tek ajan rituksimab uygulanabilir.
• Primer fludarabin direnci olan olgular;
o Uygun donörü olan ve medikal uygunluk gösteren hastalara allojeneik kök hücre nakli uygulanabilir.
o Uygun donörü olmayan ya da medikal uygunluk göstermeyen hastalara doz azaltılmış R-FC, doz azaltılmış R-PC, B±R, yüksek doz metilprednizolon+R, klorambusil±R, ofatumomab, klorambusil ± ofatumomab, GA-101 ya da doz yoğun tek ajan rituksimab uygulanabilir.
• Histolojik transformasyon gösteren hastalar agresif lenfoma olarak tedavi edilir.
Yanıt değerlendirme
Planlanan tedavilerin bitiminde yanıt değerlendirmesi gerçekleştirilir.
Yanıt değerlendirmede fizik bakı ve kan parametreleri (hemogram) kullanılır. Başlangıçta herhangi bir nedenle görüntüleme teknikleri kullanılmış ise tekrar edilebilir (USG, PA Akciğer grafisi ve BT gibi).
Tam yanıt için (tedavi bitiminden en az 2 ay sonra) aşağıdaki ölçütlerin tümü karşılanmalıdır.
1. Çevresel kandaki lenfosit sayısı <4000/mm3 olmalı
2. Palpe edilen lenfadenomegli olmamalı (1.5 cm ve altında olmalı)
3. Splenomegali ya da hepatomegali olmamalı
4. Konstitüsyonel bulgular olmamalı (kilo kaybı, ateş, gece terlemesi, anlamlı halsizlik)
5. Büyüme faktörü desteği olmaksızın kan tablosu normale dönmeli (Nötrofil >1500/mm3 , trombosit >100.000/mm3 , Hb>11 g/dL)
Kısmi yanıt için aşağıdakilerin en az 2 tanesi olmalı ve en az 2 ay
devam etmeli
- Çevresel kan lenfosit sayısının başlangıç değere göre %50 ve
üzerinde azalması - Etkilenen lenfadenomegalilerin boyutunun toplamının %50
ve üzerinde gerilemesi - Etkilenen hepatomegali ve/veya splenomegali boyutunun %50
ve üzerinde gerilemesi - Kan sayımlarından en az bir tanesinin normale dönmesi veya
başlangıç göre %50 ve üzerinde artması
İlerleyici hastalık aşağıdakilerden herhangi birisinin varlığını gerektirir:
- Lenfosit sayısının başlangıç değere göre %50 ve üzerinde
artması - Lenf düğümü boyutlarının başlangıç değere göre %50 ve
üzerinde artması - Hepatomegali ve veya splenomegali (boyutlarının %50 ve
üzerinde artması) - Yeni lezyon varlığı
KLL Hastalarında İzlem
2-3 ayda bir öykü, fizik muayene, hemogram, rutin kan kimyası, çevresel kan yayma ve gerekirse görüntüleme önerilir.
Uzun dönem komplikasyonlar açısından kalp ve akciğer fonksiyonları değerlendirilmelidir. İzlemde ikincil habis hastalık riski nedeniyle kanser tarama programları düzenli olarak yapılmalıdır.
KLL hastalarında destek tedavisi
o Yıllık influenza ve 5 yılda bir de pnömokok aşısı önerilmektedir.
o Sık tekrarlayan ve parenteral antibiyotik tedavi gerektiren hastalar uygun antibiyotiklerle tedavi edilmelidir. Serum IgG düzeyi <500 mg/dL olan olgulara ayrıca aylık intravenöz immunoglobulin tedavisi uygulanmalıdır (doz, 0.3-0.5 mg/kg).
o Pürin analoğu ve/veya alemtuzumab uygulanan hastalara herpes virüs profilaksisi için asiklovir ya da eşdeğeri, Pneumocysitis carinii içinse trimetoprim-sülfametaksazol önerilmektedir. Ayrıca alemtuzumab uygulanan hastalarda ya 1-2 haftada bir sitomeglovirüs antijenemisi araştırılması ya da tüm tedavi süresini ve tedaviden sonraki 2 ayı da içerecek şekilde valgansiklovir profilaksisi önerilmektedir.
o Rituksimab uygulanacak tüm hastalarda Hepatit B için HBsAg
ve HBcAb testi bakılmalıdır. Tarama testlerinden birinde
pozitiflik var ise PCR ile hepatit B viral yük değerlendirilmelidir.
HBsAg ya da HBcAb pozitifliği olan her hastaya kemoterapi
ile birlikte ampirik antiviral tedavi uygulanmalıdır. Tedavi
süresince her ay, sonrasında 3 ayda bir PCR ile hepatit B viral
yük izlemi yapılmalıdır.
a. Viral yük negatif ise tedavi profilaktiktir.
b. Viral yükte azalma yok ise gastroenteroloji ile konsülte edilmelidir. Kemoterapi sona erdikten sonra en az 6 ay profilaksiye devam edilmelidir. Aktif hepatit B’si olan
hastalarda tedavinin süresi gastroenterolog tarafından değerlendirilmelidir.
Kaynakça : Türk Hematoloji Derneği – Kronik Lenfositik Lösemi Tanı ve Tedavi Kılavuzundan yararlanılmıştır.
