Alfa glukosidaz, karbonhidratların emilmesi için karbonhidratları glikoz gibi daha küçük şeker partiküllerine ayırmaktan sorumlu enzimlerden biridir.
Alfa-glukosidaz inhibitörleri, bu bağırsak enzimlerinin rekabetçi ve geri dönüşümlü inhibisyonu ile çalışır. Karbonhidratların sindirimini yavaşlatır ve glikoz emilimini geciktirir. Bu, yemeklerden sonra ve gün boyunca etkili bir şekilde kan şekeri seviyelerinde daha küçük ve daha yavaş bir artışa neden olur.
Bu grup ilaçların insülin salınımı üzerinde direkt etkileri yoktur. Yukarıda bahsedilen şekilde, glukozun emilimini yavaşlatarak indirekt yoldan hipergliseminin önlenmesine yardımcı olurlar. Sağlıklı bir kişide yemekten sonra kan glukozundaki yükselme 30-50 mg/dl kadardır. Halbuki diabetiklerde artış çok daha fazladır. Bu artış gastrointestinal sistemden emilen glukoz ve karaciğer ile periferal dokular tarafından tutulan glukozun arasındaki farktan kaynaklanır. Bu dengeyi düzenleyen mekanizmalar, gastrointestinal sistem boyunca gıdaların ilerleme hızı, sindirim sistemi enzimlerinin miktarı ve kinetikleri, salınan insülinin miktarı ve hızı, karaciğer ve periferik dokuların insüline cevabıdır. Diyabetik hastaların tedavisinde esas amaçlar hiperglisemiyi önlemek ve varsa dislipidemiyi düzeltmektir. Diyet tedavisinin amacı hastalarda yemek sonrası erken hiperglisemiyi azaltmak, yemek sonrası geç hiperglisemiyi kontrol etmektir. Bu amacı sadece diyetle sağlayamayan kişilerde karbohidrat emilimini yavaşlatacak ajanların etkili olması mümkündür. Bu nedenle gastrointestinal sistemdeki enzimlerin aktivitesini geçici olarak inhibe edebilen ilaçların yemek sonrası glukoz yükselmeleri üzerinde etkili olması gerekir. İşte bu görüş ve sonraki çalışmaların sonucunda alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri diyabetik hipergliseminin düzenlenmesinde etkili bir ilaç grubu olarak geliştirilmişlerdir.
Alfa glukosidaz inhibitörlerinin etki mekanizması
Başlangıçta söz edildiği gibi bu ilaçların sistemik etkileri yoktur. Alfa glukozidaz enzimler ince barsağın fırçamsı yüzeyinde bulunurlar ve kompleks karbohidratların parçalanmasından sorumludurlar. Bu enzimler oligo ve disakkaridleri monosakkaridlere yıkarlar. Monosakkaridler de barsak duvarından kolayca emilip kana geçerler. Alfa glukozidaz enzim inhibitörleri bu enzimleri kompetetiv olarak inhibe ederler. Glukoamilaz, sukraz, maltaz, izomaltaz, laktaz bilinen alfa glukozidaz enzimleridir. Alfa glukozidaz enzim inhibitörlerinin bu enzimler üzerindeki etkileri değişiktir. Enzimlerin net sonucu basit şekerlerin emilimindeki gecikmedir. Bu gecikme malabsorbsiyona neden olmaz. Alfa glukozidaz enzim inhibitörleri karbohidrat emilimi geciktirmeleri yanısıra, gastrointestinal hormonal aksı değiştirebilirler. Bu ilaçlar gastrik-inhibitör-polipeptidin yemek sonrası salınımını azaltırlar. Gastrik-inhibitör-polipeptidin duodenum ve jejunumda yapılır. Salınımı gıdaların emilimine bağlıdır. İnsülin salınımını artırırlar. Fakat bu etkinin ortaya çıkması için plazma glukoz seviyesinin yükselmesi gerekir. Alfa hücre üzerinde etkileri olmadığından glukagon salınımını etkilemezler. Enzim inhibitörleri bir diğer gastrik hormonun, glukagon benzeri peptidin yemek sonrası seviyelerini artırırlar. Bu hormon glukagon sekresyonunu inhibe eder.
Alfa glukozidaz enzim inhibitörleri acarbose, voglibose ve miglitoldur. Acarbose nitrojen kapsayan bir pseudotetrasakkariddir. Voglibose valiomine türevidir. Miglitol ise deoxynojirimycin türevidir. Acarbose ve voglimose mikrobial kaynaklıdır. Miglitol ise sentetiktir. Bu grubun prototipi acarbose’dur. Acarbose, hem glukoamailaz, hem de sukraz inhibitörüdür. Nişasta, sukroz ve maltozun emilimini inhibe eder. Ortamda bulunan glukoz ve diğer monosakkaridlerin emilimini etkilemez. Laktoz intoleransı olan hastalarda acarbose kullanılımı bir sorun yaratmaz. Çünkü ilacın laktaz üzerindeki etkisi çok azdır.
Özellikle yemek sonrası glukoz yükselmesindeki etkilerinden dolayı acarbose alan hastalarda yemek sonrası insülin seviyeleri daha düşük olur. İnsülin hassasiyeti üzerinde direkt bir etkileri yoktur.
Açlık ve tokluk trigliserid düzeyleri üzerinde glisemik kontrolun sağlanmasına paralel olarak düşmeler yapabilirler. Serum kolesterol düzeyleri üzerinde belirgin bir etkileri yoktur.
Voglibose bir çok alfa glukozidaz enzimin güçlü inhibitörüdür. Sukraz üzerindeki etkisi acarbose’dan daha azdır. Pankreatik amilazı da çok az etkiler.
Miglitol ise primer olarak intestinal izomaltazı inhibe eder. İntestinal sodyuma bağımlı glukoz taşıyıcıları ile etkileşir.
Bu grup ilaçlar kilo kaybı yapmazlar.
Bu ilaçlarla kronik tedavide dışkı ağırlığı yaklaşık %50 kadar artar. Dışkıdaki kısa zincirli yağ asit atımı % 22 kadar artar. Dışkı pH seviyesi yaklaşık 0.7 kadar azalır. Bakteriyel flora değişmez.
Alfa glukosidaz inhibitörlerinin yan etkileri
En önemli yan etkileri gastrointestinal sisteme aittir. İnce barsakta sindirilemeyen karbohidratlar kolonda bakteriler tarafından metabolize olurlar. Sindirilmemiş karbohidratların bu fermentasyonu şişkinlik, karın ağrısı, diare, gaz yakınmalarına neden olur. Bu yan etkiler dozla ilgilidir. Bu nedenle çok düşük dozlarla başlayıp yavaş yavaş artırıldığında yan etki profili daha dar olacaktır. Başlangıçta bu tip yakınmaları olan hastaların ilaca devam ederken yakınmalarının bir kısmının kaybolduğu gözlenmiştir.
Yüksek dozda ilaç kullanan hastalarda karaciğer enzim bozuklukları ortaya çıkabilir. İlaca bağlı hipoglisemi oluşmaz. Ancak kombinasyon tedavilerinde diğer ilacın etkisine bağlı olarak hipoglisemi ortaya çıkabilir.
