Koroner kalp hastalığı, gelişmiş ülkelerde hem erkeklerde hem de kadınlarda en büyük ölüm ve sakatlık nedenidir. Hiperlipidemi, koroner kalp hastalığı için birincil, önemli bir risk faktörüdür. Hiperlipidemiyi tedavi etmek ve kalp hastalığının yükünü azaltmak için statinlerin kullanılması, yakın tarihte kardiyovasküler terapötiklerdeki en büyük ilerlemelerden biridir.
Kolesterol ve trigliseridler lipidler olarak sınıflandırılır ve her ikisi de plazmanın normal ve hayati bileşenleridir. Hidrofobik ve çözünmez olduklarından plazmada lipoproteinler yoluyla taşınırlar. Beş ana lipoprotein sınıfı tanımlanmıştır. Bunlar, şilomikronlar, çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL), orta yoğunluklu lipoproteinler (IDL) ve yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL). Şilomikronlar ve VLDL’ler trigliserid açısından zengin lipoproteinler olarak kabul edilirken, IDL’ler, LDL’ler ve HDL’ler kolesterolden zengin lipoproteinler olarak kabul edilir. Lipoproteinlerden IDL ve HDL seviyelerini içeren LDL’lerin değerlendirilmesi birincil öneme sahiptir. Bu iki lipoprotein, kolesterol taşıma aktiviteleri dahil olmak üzere çeşitli açılardan farklılık gösterir. Basitçe ifade edersek, LDL kolesterolü karaciğerden periferal dokulara taşır; tersine, HDL kolesterolü çevreden uzaklaştırır ve karaciğere taşır.
Bilimsel kanıtlar, hiperlipidemi ve koroner kalp hastalğı arasında nedensel bir ilişkiyi desteklemektedir. Koroner kalp hastalığı belirtilerine yol açan erken koroner ateroskleroz, hiperlipideminin en yaygın ve önemli sonucudur. Yüksek LDL kolesterol, koroner kalp hastalığı önemli ve pozitif bir prediktörüdür. Kolesterol muhtemelen koroner kalp hastalığına çeşitli şekillerde katkıda bulunsa da, ana mekanizma LDL oksidasyonudur. Oksidasyon, lipoproteinlerin “yapışkan” hale gelmesine ve kan damarlarının endotelyumuna yapışmasını kolaylaştırarak ateroskleroza neden olur. HDL ve koroner kalp hastalığı riski arasında ters bir korelasyon kaydedilmiştir, bu nedenle yüksek HDL kolesterolü, koroner kalp hastalığı gelişimine karşı koruyucu olarak kabul edilir.
Veriler çelişkili olsa da çoğu veri, yüksek trigliseridler arasında koroner kalp hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olarak bir ilişkiye işaret etmektedir. Obezite, hareketsizlik, sigara içimi, aşırı alkol, yüksek karbonhidrat alımı, hastalıklar (örneğin, tip 2 diyabet, böbrek yetmezliği, nefrotik sendrom) ve ilaçların (örneğin kortikosteroidler, östrojenler, retinoidler) yüksek trigliseritler için risk faktörleri olduğu bilinmektedir.
Antihiperlipidemik ilaçlar etki mekanizmalarına göre 6 kategoriye ayrılmaktadır.
HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri
Bu ilaçlar (genellikle “statinler” olarak adlandırılır), kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı enzim olan HMG-CoA redüktazın geri dönüşümlü, yarışmalı inhibitörleridir. HMG-CoA redüktaz, HMG-CoA’nın karaciğerde bir kolesterol öncüsü olan mevalonata dönüşümünü katalize eder. Bu enzimin inhibisyonu, kolesterol sentezini azaltır, özellikle serum LDL seviyesinde bir düşüşe neden olur. Etki mekanizması basit görünse de, bu ilaçlarla gözlenen çoğu LDL düşüşü, enzim inhibisyonunun ürettiği ikincil, telafi edici değişikliklerden kaynaklanır. HMG-CoA redüktazın inhibisyonu hücre içi kolesterol konsantrasyonlarını düşürerek karaciğerde LDL reseptörlerinin sentez ve ekspresyonunun artmasına neden olur. LDL reseptörlerinin bu yukarı regülasyonu, hücre içi kolesterol homeostazını eski haline getirmeyi amaçlayan telafi edici bir tepkidir.
Etkileyici LDL düşürücü etkilerine ek olarak, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri HDL’yi artırır ve trigliseridleri ılımlı bir şekilde azaltır. Bu ilaçlar ayrıca C-reaktif protein düzeylerini düşürerek ateroskleroz ile ilişkili olabilecek enflamatuar süreçleri azaltır.
Fibrik Asit Türevleri
Gemfibrozil ile ilgili uzun deneyimlere rağmen, kesin etki mekanizmasını çevreleyen birkaç belirsizlik vardır. Birincil lipoprotein etkisi, trigliseridi düşürmek ve HDL konsantrasyonlarını yükseltmektir. Gemfibrozilin trigliseridleri düşürme yeteneği, lipoprotein lipaz aktivitesindeki bir artışa atfedilir, bu da VLDL katabolizmasının artmasıyla sonuçlanır. Gemfibrozil ayrıca yağ dokusunda lipolizi baskılayabilir, serbest yağ asidi akışını azaltabilir ve trigliserit sentez oranını düşürebilir. Gemfibrozil ile gözlenen HDL’deki artış, artan apolipoprotein A-1 sentezinden kaynaklanabilir veya ilacın VLDL’yi düşürme kabiliyeti ile dolaylı olarak ilişkili olabilir. Gemfibrozil, LDL seviyeleri üzerinde değişken ve küçük bir etki gösterir.
Fenofibrat, aktif metaboliti fenofibrik aside dönüştürülen bir ön ilaçtır. Fenofibrik asit, trigliserid sentezini engeller ve lipoproteinlerin uzaklaştırılmasını hızlandırır.
Safra Asidi Tutucular
Safra asidi tutucular, sistemik olarak emilmedikleri için antihiperlipidemikler arasında benzersizdir ve hiperkolesteroleminin tedavisi için mevcut en güvenli ilaçlardır. Kimyasal yapıları farklı olsalar da, hepsi bağırsak lümeninde anyon değişim reçineleri olarak işlev gören büyük kopolimerlerdir. Burada safra asitlerine bağlanırlar, çözünmez bir kompleks oluştururlar ve safra asitlerinin dışkıda büyük bir artışa neden olurlar. Kolesterol ve safra asidi metabolizmasına dahil olan yollar iç içe geçmiş ve yakından ilişkilidir. Reçine ajanları safra asitlerini kenetlemelerine ve enterohepatik devridaimlerini engellemelerine rağmen, kolesterolün safra asidi sentezine yönlendirilmesinde 3 ila 10 katlık bir artış kaydedilmiştir. Hücre içi kolesterol konsantrasyonlarında ortaya çıkan bu düşüş, iki telafi edici değişikliğe yol açar: HMG-CoA redüktaz aktivitesinin hızlanması ve LDL hücre yüzeyi reseptörlerinin yukarı regülasyonu. İki homeostatik değişiklik, artmış kolesterol sentezi veya artmış LDL alımı ve plazmadan uzaklaştırılması yoluyla safra asitlerine dönüşüm için hücre içi kolesterol konsantrasyonlarını arttırır. Bu nedenle, safra asidi sekestranları, kolesterolün safra asidi sentezine sapmasını arttırır, hücre içi kolesterol depolarını düşürür ve karaciğer tarafından LDL katabolizmasının artmasıyla sonuçlanır. ya artan kolesterol sentezi ya da artmış LDL alımı ve plazmadan uzaklaştırılmasıyla. Bu nedenle, safra asidi sekestranları, kolesterolün safra asidi sentezine sapmasını arttırır, hücre içi kolesterol depolarını düşürür ve karaciğer tarafından LDL katabolizmasının artmasıyla sonuçlanır. ya artan kolesterol sentezi ya da artmış LDL alımı ve plazmadan uzaklaştırılmasıyla. Bu nedenle, safra asidi tecrit edicileri, kolesterolün safra asidi sentezine sapmasını arttırır, hücre içi kolesterol depolarını düşürür ve karaciğer tarafından LDL katabolizmasının artmasıyla sonuçlanır.
Nikotinik Asit (Niasin) (Niaspan)
Niasinin hormona duyarlı bir lipaz üzerinde etkili olduğuna inanılmaktadır; bu, yağ dokusundan serbest yağ asitlerinin salınmasının engellenmesine (lipoliz) yol açar. Lipolizin engellenmesi, karaciğere serbest yağ asidi taşınmasının azalmasına ve dolayısıyla VLDL sentezinin azalmasına yol açar. VLDL’deki bu azalma da LDL’de bir azalmaya neden olur. Nikotinik asit tarafından üretilen lipoprotein lipaz aktivitesindeki bir artışın, plazmadan şilomikron trigliserit uzaklaştırma oranını arttırdığına inanılmaktadır. HDL’deki artışın altında yatan mekanizmanın, kolesterolün HDL’den VLDL’ye azalmış lipid transferinden ve gecikmiş HDL klirensinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Nikotinik asit için klinik faydalar ve potansiyel zarar, bölümün ilerleyen kısımlarında ele alınan AIM-HIGH çalışmasının ardından söz konusudur.
Seçici Kolesterol Emilim İnhibitörleri
Ezetimib, seçici kolesterol absorpsiyon inhibitörleri olarak adlandırılan bir ilaç sınıfındaki ilk ve tek ajandır . Ezetimibe biliniraktif glukuronid metabolitine dönüştürüldüğü bağırsak duvarında lokalize olmak için. Kolesterolün diyet ve safra kaynaklarından emilimini seçici olarak engellediği bağırsak epitel hücrelerinin fırça kenarı üzerinde hareket ettiği görülmektedir. Azalmış kolesterol emilimi, kolesterolün karaciğere verilmesinde bir azalmaya neden olur. Böylelikle karaciğer depolarında daha az kolesterol bulunur ve bu da kandan daha fazla kolesterolün atılmasına olanak tanır. Ezetimib, yağda çözünen vitaminlerin veya trigliseritlerin emilimini etkilemez – bu, safra asidi bağlayıcılara göre bir avantajdır. Ezetimib ve / veya glukuronid konjugatları enterohepatik olarak dolaşarak ajanı tekrar tekrar bağırsağa verir ve sistemik maruziyeti azaltır. Ezetimibin klinik yararı şüphelidir.
Balık Yağı Takviyeleri
Omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri, özellikle eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) temel besin maddeleridir. Lovaza, EPA ve DHA esterlerinin oldukça konsantre bir kombinasyonudur. PUFA’lar için birincil etki mekanizması, trigliseridlerin hepatik üretiminde VLDL üretimini azaltan bir azalmadır (yaklaşık% 45). HDL büyük ölçüde etkilenmez ve LDL artabilir. Olumsuz olaylar genellikle hafiftir ve erütasyon, dispepsi ve tat sapmasını içerir.
