Extranodal NK / T Hüceyrə Lenfoması

Extranodal NK / T hüceyrə lenfoması, T hüceyrələrindən qaynaqlanan NK (təbii qatil) hüceyrələrindən əmələ gələn nadir və aqressiv bir malignitedir. Ekstranodal NK / T hüceyrə lenfoması və NK hüceyrə lösemi olmaqla iki fərqli formada baş verə bilər. Extranodal NK / T hüceyrə lenfoması ümumiyyətlə burun boşluğunun orta xətt bölgələrini, ağız boşluğunu və / və ya farenksi, daha az dəri, göz, mədə-bağırsaq traktını, xayaları, tüpürcək bezini əhatə edir. NK hüceyrə lösemi geniş yayılma ilə baş verir.

Təsirə məruz qalan xəstələr ümumiyyətlə 50-60 yaş arasındadır və kişilərdə daha çox görülür.

Extranodal NK / T-Hüceyrə Lenfoması Semptomları

Əksər hallarda (~ 80%) burun qanamaları, yuxarı hava yollarının tıxanması, sərt damaq perforasiyası və / və ya deformasiya, burun boşluğunun nekrotik lezyonları, nazofarenks (Waldeyer bademcik üzüyü daxil olmaqla), paranasal sinuslar, damaq və / və ya orbital lezyonlar ilə tətbiq olunur. Daha az tez-tez xəstələr dəri, yuxarı tənəffüs yolu, mədə-bağırsaq traktının, uşaqlıq yolunun və xayanın yerdən kənar bölgələri də daxil olmaqla bu əlamət və simptomlarla müraciət edirlər. Nadir hallarda, fərdlər baş / boyun sahəsi ilə əlaqəli olmayan simptomlarla gəlir. Əlavə tədqiqatlarda bu şəxslərin baş və boyundakı gizli əlaqələrinin olduğu aşkar edilə bilər. Bununla birlikdə, xəstələrin ~ 10-u qollarda və ya ayaqlarda tək və ya çoxsaylı dərialtı kütlələr (xoralana bilər) kimi dəri lezyonları ilə, digərləri isə ~ 10% -i alt mədə-bağırsaq traktındakı kütlələrlədir.(buna qanaxma və ya tıxanma ilə müşayiət oluna bilər), tüpürcək bezləri, xayalar, əzələlər və ya baş / boyun nahiyələrində zədələnmə sübutu olmadan digər orqanın iştirakı. Bu hallarda limfa düyünlərinin qeyri-düyünlü bölgələrdən birbaşa müdaxiləsi nəticəsində istisna olmaqla nisbətən az iştirak var. Xəstələrin% 35-45-də zəiflik, atəş, gecə tərləmə və / və ya kilo itkisi var. Əksər xəstələrdə (% 70-75) erkən mərhələ I və ya II diaqnoz qoyulur, qalanlarında isə III və ya IV xəstəliklər daha şiddətli olur. Nadir hallarda, III və ya IV xəstəlikləri olan xəstələrdə həyati təhlükəli bir komplikasiyanın, hemofagositik lenfohistiyositozun bir dəlil var. Ayrıca, nadir hallarda, xəstələrdə qaraciyər, dalaq, limfa düyünləri, sümük iliyi və / və ya qan malign infiltratlarını əhatə edən ümumi bir xəstəlik var. Bu hallar,

Xəstələrin təxminən 45% -i yüksək serum laktat dehidrogenaz səviyyələri ilə müraciət edirlər. Serum fermentindəki bu artım zəif bir proqnoz göstəricisidir. Ekstranodal NK / T hüceyrə lenfoması olan xəstələrdə EBV DNT səviyyələri də yüksəkdir. Bu səviyyələrin diaqnozda qiymətləndirilməsi şiş yükünün dərəcəsi ilə korrelyasiya edilərkən, müalicə zamanı bu səviyyələrin seriyalı təhlili şişlərin müalicəyə və qalıq xəstəliklərə reaksiyasını sübut edir. Bu xəstələrdə anemiya və aşağı lökositlər kimi simptomlar göstərilə bilər .

Extranodal NK / T-Hüceyrə Lenfomasının diaqnozu

Ekstranodal NK / T hüceyrə lenfomasının diaqnozu biopsiya olunmuş toxuma infiltratlarında CD3, sitotoksik molekulları (qranzim B, perforin, TIA1) və EBV-ni ifadə edən lenfositləri ehtiva edən histoloji tapıntılara bağlıdır. Bu pozğunluqdakı rolunu təyin etmək üçün sümük iliyi biopsiyası tövsiyə olunur. Bütün bədən PET-CT taramaları Qəbul zamanı xəstəliyin dərəcəsini təyin etmək və terapevtik müdaxilələrin təsirlərini izləmək tövsiyə olunur. Hər bir fərdin xəstəliyindəki şiş yükü və müalicələrə reaksiya da EBV DNT-nin plazma səviyyələrini analiz edərək qiymətləndirildi. Extranodal NK / T hüceyrə lenfoması, mədə-bağırsaq traktında bədxassəli olmayan NK hüceyrələrinin həddindən artıq yayılmasını ehtiva edən iki yaxşı xəstəliklə təqlid edilə bilər. Bunlar Natural killer (NK) hüceyrə enteropatiyası və lenfomatoid qastropatidir. Mədə-bağırsaq sisteminin başqa bir lenfoproliferativ pozğunluğu olan mədə-bağırsaq sisteminin yavaş T hüceyrəli lenfoproliferativ pozğunluğu da Extranodal NK / T hüceyrə lenfomasını təqlid edə bilər. Bu xroniki xəstəlik CD + 4, CD8 +, CD + 4, CD8 +, CD4- / CD8- və ya CD4 + / CD8 + T hüceyrələrinin yayılmasını əhatə edir. Ümumiyyətlə davamlı və xoşxassəli bir xəstəlik olmasına baxmayaraq, hadisələrin kiçik, lakin əhəmiyyətli bir hissəsi aqressiv lenfomalara keçmişdir.

Extranodal NK / T Hüceyrə Lenfoması Müalicəsi

Ekstranodal NK / T hüceyrə lenfomasının müalicəsində kimyəvi terapiya və göstərildiyi təqdirdə radioterapiya istifadə olunur. Erkən kemoterapiler CHOP (siklofosfamid, antrasiklin, vinkristin və prednizolon) kimi rejimlərə əsaslanırdı. Bunlar yalnız cüzi dərəcədə uğurlu idi, çünki sonradan aşkar edildiyi kimi, Extranodal NK / T hüceyrə lenfomasındakı bədxassəli NK hüceyrələri həddindən artıq çox dərman müqavimət zülalı daşıyırdı. Bu zülal, ana hüceyrələrindən antrasiklinlər və vinkristin də daxil olmaqla müxtəlif molekullar ixrac edir və bu sayədə bu hüceyrələrin adriamisin və vinkristinə qarşı müqavimət göstərməsinə və beləliklə CHOP və CHOP-a oxşar rejimlərə səbəb olur. Sonrakı tədqiqatlar, L-asparaginazın (NK hüceyrələri L-asaraginazı ifadə etmir) və daha az dərəcədə platin əsaslı antineoplastik dərmanların (məsələn, Carboplatin) bu hüceyrələrdə aktiv olduğunu aşkar etdi. Buna görə

Müalicə tətbiqləri:

• Lokallaşdırılmış mərhələ I və 2 xəstəlikləri yerli radiasiyanın birləşməsi ilə müalicə olunur, ardından DeVIC (deksametazon, etopoksid, ifosfamid və karboplatin). Bu rejimlə beş illik irəliləmədən və ümumi sağ qalma nisbətləri sırasıyla 70-72% və 61-63% -dir. CCRT-VIDL adlanan alternativ bir rejim, sisplatin və radiasiyanı birləşdirərək etopoksid, ifosfamid, sisplatin və deksametazonu sırasıyla% 87 və 73 tam cavab və 5 ümumi sağ qalma dərəcəsini təmin edir.
  • Qismən reaksiya göstərən və ya bu rejimə təkrarlanan xəstələr SMILE rejimi ilə müalicə olunur, SMILE rejiminin təfərrüatları aşağıda verilmişdir.
• Ümumi III və IV xəstəlik, SMILE ilə müalicə olunur, yəni deksametazon, metotreksat, ifosfamid, L-asparaginaz və etoposid. Rejim, tam reaksiya və 5 illik ümumi sağ qalma nisbətlərini sırasıyla% 45 və% 47 əldə edir. Bəzən L-asparaginase əvəzinə pegaspartase istifadə olunur.
  • Bu rejimə tam və ya qismən cavab verən xəstələr daha sonra otolog kök hüceyrə nəqli rejimi, palliativ kemoterapi və / və ya eksperimental dərmanlarla müalicə edilə bilər.

Eksperimental dərmanlar

Ekstranodal NK / T hüceyrə lenfoma hadisələrinin əhəmiyyətli bir hissəsində bədxassəli hüceyrələrin sağ qalmasında rol oynadığı bilinən və ya müəyyən elementləri hədəf almaq üçün kimyəvi terapevtik olmayan maddələrdən istifadə edən çox sayda rejim var. Hədəflər, müalicədən əvvəl hər bir hadisənin bədxassəli toxumalarında həddindən artıq ifadə edilmiş və ya mövcud olaraq təyin edilməlidir. Test edilmiş hədəflər aşağıda verilmişdir:

• PD1  : PD-L1, EBV infeksiyasının açıq nəticəsi olaraq Extranodal NK / T hüceyrə lenfomasında geniş şəkildə ifraz olunur. Pembrolizumab və Nivolumab, lenfositlər üzərində proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü 1 reseptoru ilə birləşən monoklonal antikor preparatlarıdır, beləliklə PD-L1-in bu hüceyrələrin xərçəng əleyhinə təsirlərinin qarşısını alır. Odadavamlı və ya təkrarlanan Extranodal NK / T hüceyrə lenfoması olan 7 xəstədə 5 xəstədə tam, 2 xəstədə Pembrolizumab-a qismən cavab verilmişdir. Əlavə olaraq, təkrarlanan Extranodal NK / T hüceyrə lenfoması olan 3 xəstədə 2 xəstədə Nivolumab-a tam və ya 1 qismən cavab verilmişdir. 
• CD30  : Extranodal NK / T hüceyrəli lenfoma hallarının ~% 40-ı bədxassəli hüceyrələrin səth membranı zülalı CD30-nu ifadə edir. İki hadisə hesabatı, CD30 hədəfli monoklonal antikorun (sitoksik / antineoplastik agent auristatin E, brentuximab vedotinlə birləşməsi) təkrarlanan Extranodal NK / T hüceyrə lenfomasının müalicəsində faydalı olduğunu göstərdi.
• CD38  : CD38, demək olar ki, həmişə Extranodal NK / T hüceyrə lenfomasının malign hüceyrələrində ifadə olunur. Bu xəstəliyi olan bir xəstə, CD38, Daratumumab-a sitotoksik antikorla müalicə edildikdə, iki kimyəvi terapiyanın hər birindən sonra relapsdan sonra tam bir remissiya yaşadı.
• EBV antigenləri  : EBV yoluxmuş hüceyrələr səth membranlarında viral LMP1 və LMP2 zülallarını ifadə edirlər.və buna görə sitotoksik T hüceyrələrinin (CTL) hücumu üçün potensial hədəflərdir. Tədqiqatlarda LMP1 və / və ya LMP2-ni ifadə edən hüceyrələrə hücum və öldürmək üçün hazırlanmış CTL istifadə edilmişdir. Odadavamlı və ya təkrarlanan Extranodal NK / T hüceyrə lenfoması olan 11 xəstə, LMP1 / 2 eksprese edən hüceyrələri öldürmək üçün hazırlanmış öz CTL-ləri ilə müalicə edildi. Doqquz xəstədə qalıcı (> 4 il) remissiya, 1 xəstədə yalnız 9 ay davam edən tam remissiya olub və 2 xəstə müalicəyə cavab verməyib. İkinci bir tədqiqatda, lokallaşdırılmış və inkişaf etmiş xəstəliyi olan, kimyəvi terapiyadan sonra (şüa terapiyası ilə və ya olmadan) tamamilə düzəldilən iki xəstəyə, LMP1 / 2 daşıyan hüceyrələri öldürmək üçün hazırlanmış öz KTL-ləri verilmişdir. Bir xəstə 32 aydan sonra relaps verdi, qalan 7 xəstədə proqressiya yox idi və ümumi sağ qalma səviyyəsi 100% və 90% idi.
• Bcl-2 zülalları:  Bcl-2 zülalları, hüceyrə apoptozunu tənzimləyən bir zülal ailəsidir. Venetoklaks (ABT-199 adlanır) dolayı yolla iki apoptoz yaradan zülalın, Bcl-2 ilə əlaqəli X zülalının və Bcl-2 homolog antaqonist qatilinin aktivləşdirilməsini təşviq edən, beləliklə hüceyrə ölümünü təşviq edən kiçik bir molekul dərmanıdır. Xroniki lenfositik lösemi müalicəsi üçün təsdiq edilmişdir. Hazırda Venetoklaksın odadavamlı və təkrarlanan Extranodal NK / T hüceyrə lenfomasına təsirlərini qiymətləndirmək üçün işlər aparılır.

Kiçik molekul JAK3 (məs. Tofacitinib), JAK1 / JAK2 (məs. AZD1480), STAT3 (məs. WP1066) və DDX3X (məs. RK-33) preklinik in vitro təcrübələrdə potensial bədxassəli NK / T inhibitorları kimi öyrənilir. hüceyrələrin çoxalması və sağ qalması. Ekstranodal NK / T hüceyrəli lenfoma xəstələrini aktivləşdirən mutasiyalarla və ya göstərilən hədəfləri potensial terapevtik agentlər kimi həddindən artıq ifadə etməklə test etmək üçün daha çox çalışırlar.