Myelofibroz nədir?

Miyelofibroz, normal qan hüceyrə istehsalını pozan, sümük iliyinə təsir edən nadir bir qan xərçəng növüdür.

Miyelofibroz, sümük iliyinizdə geniş fibrotik qaşınmaya səbəb olur, zəifliyə və yorğunluğa səbəb ola biləcək ağır anemiyaya səbəb olur. Bu da qanaxma riskini artıran trombosit adlanan az sayda qan laxtalanma hüceyrəsinə səbəb ola bilər. Miyelofibrozlu xəstələrdə tez-tez genişlənmiş dalaq olur.

Myelofibroz xroniki miyeloproliferativ xəstəliklər adlanan xəstəliklər qrupuna daxildir. Xəstəliyə xroniki idiopatik miyelofibroz və agnogenik miyeloid metaplazi kimi müxtəlif adlar da deyilir.

Əsasən iki yolla qruplaşdırılmışdır: birincili mielofibroz və ikincili mielofibroz. İkinci dərəcəli miyelofibroz başqa bir xəstəliyin səbəb olduğu miyelofibroza aiddir.

Miyelofibrozu olan bəzi insanlar simptomları yoxdur və dərhal müalicəyə ehtiyac duya bilməzlər. Xəstəliyin daha ciddi formaları olan insanlarda təcavüzkar müalicələrə dərhal ehtiyac ola bilər. 

Myelofibrozun patofiziologiyası

Birincili miyelofibroz olan xəstələrdə hematopoetik sistem ən çox təsirlənir. Extramedullary hematopoez vasitəsilə digər orqan sistemləri cəlb edilə bilər.

Birincili miyelofibroz olan xəstələrdə klonallıq tədqiqatları miyeloid hüceyrələrin klonal kök hüceyrələrdən əmələ gəldiyini göstərir; Bununla birlikdə, sümük iliyi fibroblastları və bəzən T hüceyrələri poliklonal olur. Birincili miyelofibrozda müşahidə olunan həddindən artıq sümük iliyi fibrozunun səbəbi qeyri-müəyyən olaraq qalır.

Trombositlərin, meqakaryositlərin və monositlərin, trombositdən alınan böyümə faktoru (PDGF), interleukin 1 (IL-1), epidermal böyümə faktoru (EGF) və fibroblastın meydana gəlməsinə və hüceyrədənkənar matrisin yayılmasına səbəb olan əsas fibroblast böyüməsinin beta (TGF-β) çevrilməsi amil (bFGF). Bundan əlavə, sümük iliyində endotelial yayılma və kapilyarların böyüməsi müşahidə olunur və TGF-β və bFGF istehsalının nəticəsi ola bilər.

Neoangiogenez xroniki miyeloproliferativ pozğunluqların əlamətidir. Birincili miyelofibrozlu xəstələrin təxminən 70% -də sümük iliyi mikrovessel sıxlığında əhəmiyyətli dərəcədə artım müşahidə olunur. Birincili miyelofibrozda neoangiogenez medullariya və ekstramedullary hematopoezlərdə qeyd olunur. Artan serum damar endotelial böyümə faktoru səviyyələri artan angiogenezin əsas mexanizmi kimi qəbul edilir.

Miyelofibroz etologiyası

Birincili miyelofibroz ilə əlaqəli mutasiyaların əksəriyyəti JAK2, MPL, CALR və TET2 genlərindədir. JAK2 və MPL genləri qan hüceyrələrinin böyüməsini və bölünməsini (yayılmasını) təşviq edən zülalların yaradılması üçün təlimatlar verir. CALR geni çox funksiyalı protein istehsalını təşviq edir. Bu zülalların funksiyası yeni yaranan zülalların düzgün böyüməsini və hüceyrələrdə saxlana bilməyən kalsiumun lazımi səviyyədə olmasını təmin etməkdir. TET2 geni naməlum bir protein hazırlamaq üçün təlimatlar verir. 

Birincili miyelofibrozlu xəstələrin təxminən 65% -ində JAK2 mutasiyası, 20% -də CALR mutasiyası, 10% -də MPL mutasiyası var. Xəstələrin təxminən 10-da üç mənfi hesab olunan JAK2, CALR və MPL mutasiyalarından heç biri yoxdur. Üçlü mənfi ilkin miyelofibroz, ümumiyyətlə daha pis proqnozla əlaqələndirilir. CALR mutasiya edilmiş PMF xəstələri, JAK2-mutasiya edilmiş həmkarlarından daha gəncdirlər və trombosit sayı, aşağı lökosit sayı, hemoglobin səviyyəsi daha yüksək, spliceosome mutasiya halı və daha uzun yaşaması göstərilir.

Birincili miyelofibroz xəstəliyi olan əksər xəstələrdə müəyyən bir risk faktoru müəyyən edilə bilməz. Bununla birlikdə radiasiya, torotrast kontrast agentləri və sənaye həlledicilərinə (məsələn, Benzol, toluol) məruz qalma riskin artması ilə əlaqələndirilmişdir. 

Miyelofibrozun epidemiologiyası

Birincili miyelofibroz nadir bir xəstəlikdir və illik yayılması 100.000 nəfərə 0,5-1,5 təşkil edir.

Birincili miyelofibroz ağ irqli insanlarda digər irqlərdən olan insanlara nisbətən daha çox görülür. 

Birincili miyelofibroz üçün yüngül bir kişi dominantlığı var; lakin gənc uşaqlarda qızlara oğlan uşaqlarına nisbətən iki dəfə çox təsirlənir.

Birincili miyelofibroz, 50 yaşdan yuxarı şəxslərdə xarakterik olaraq baş verir və diaqnozun orta yaşı 65 ilə yaxındır. Ancaq xəstəlik bütün yaş qruplarında baş verir.

Təsirə məruz qalan xəstələrin 22% -i 56 yaşın altındadır. Uşaqlarda ibtidai miyelofibroz ümumiyyətlə həyatın ilk 3 ilində baş verir.

Miyelofibrozun simptomları

Miyelofibroz tez-tez yavaş inkişaf edir. Xəstəliyin ən erkən mərhələlərində bir çox insan əlamət və ya simptom yaşamır.

Normal qan hüceyrə istehsalının pozulması artdıqca əlamətlər və simptomlar aşağıdakıları əhatə edə bilər.

• Tez-tez anemiya səbəbindən yorğun, yorğun və ya nəfəs darlığı hiss edirəm
• Böyüdülmüş dalaq səbəbiylə sol qabırğalarınızın altındakı ağrı və ya dolğunluq
• Asan qançır
• Asan qanaxma
• Yuxu zamanı həddindən artıq tərləmə (gecə tərləri)
• atəş
• Sümük ağrısı
• İştahsızlıq və ağırlıq

Miyelofibrozun diaqnozu

Doktorunuz fiziki bir imtahan verəcək və yaşadığınız hər hansı bir simptom daxil olmaqla tibbi tarixinizi soruşacaq. Həkiminiz genişlənmiş dalaq, qaraciyər və ya anemiya əlamətlərini yoxlayır.

Fiziki müayinədən sonra həkiminiz aşağıdakı testləri istəyə bilər.

Qan testləri
Tam qan sayımı ümumiyyətlə anormal qan hüceyrələrinin sayılmasını göstərir. Qırmızı qan hüceyrələri (eritrositlər), ağ qan hüceyrələri (lökositlər), trombositlər (trombositlər) və ya digər qan hüceyrələri tez-tez MF-dən təsirlənir və saylar ya çox, ya da çox ola bilər.

Sidik turşusu, bilirubin və laktat dehidrogenaz yüksək səviyyədə olması miyelofibrozunun mövcudluğunu göstərə bilər.

Sümük iliyi biopsiyası
Miyelofibroz diaqnozu üçün sümük iliyi biopsiyası tələb olunur. Tez-tez bu, yerli anestezikanı kalça bölgəsinə vurmaq və bir iynə istifadə edərək mikroskop altında çıxarılan kiçik bir sümük iliyinin müayinəsini əhatə edir.

Sümük iliyi biopsiyasında adətən sümük iliyinin fibrozu və ya qaşınması aşkar edilir. Hiperplaziya, prekursor hüceyrələrin artması (yetkin qırmızı və ağ qan hüceyrələrinə və trombositlərə çevrilən hüceyrələr) demək olar ki, həmişə olur. Ön hüceyrələrin bu artması bir və ya daha çox hüceyrə xəttində baş verə bilər. Məsələn, qanda trombosit meydana gətirməyə davam edəcək meqakaryosit sayının artması megakaryosit hiperplaziyası olaraq bilinir. Bu meqakaryositlər də mikroskop altında anormal görünə bilər.

Qan hüceyrələrinin
gen mutasiya analizi Miyelofibrozun bəzi halları ilə əlaqəli xüsusi mutasiyalar (məsələn, JAK2, CALR və MPL) gen mutasiya analizi ilə müəyyən edilə bilər.

Görüntü testləri
Dalağın ölçüsünü təyin etmək üçün ultrasəs və ya digər testlər edilə bilər.

Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatı (ÜST) miyelofibrozun diaqnostik meyarları

Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatına görə, bir xəstənin ibtidai mielofibroz diaqnozu üçün xəstə 3 əsas meyara və 1 kiçik kriteriyaya cavab verməlidir.

Əsas meyarlar

• Retikulin və / və ya kollagen fibroz ilə müşayiət olunan meqakariositlərin yayılması və atipiyası (0 ilə 3 miqyasında 2 və ya 3 dərəcəyə sahibdir)
• ET, PV, BCR-ABL1 müsbət xroniki miyelogen lösemi, mielodisplastik sindromlar və ya digər miyeloid neoplazma ÜST meyarlarına cavab vermir
• JAK2, CALR və ya MPL mutasiyasının olması və ya bu mutasiyaların olmaması, başqa bir klon markerin olması və ya reaktiv miyelofibrozun olmaması

Kiçik meyarlar

• Başqa bir vəziyyətlə əlaqəli olmayan anemiya
• Lökositoz ≥ 11 x 10  ⁹  / L
• Əlində genişlənmiş dalaq
• LDH səviyyəsi istinad aralığının yuxarı normal həddindən yuxarı qalxır
• Leukoerythroblastosis

Miyelofibroz risk faktorları

Miyelofibrozda aşağıdakı risk faktorlarının hər hansı birinin olması xəstənin artıq orta riskdə olduğunu göstərir.

• Hemoglobin səviyyəsi <10 g / dL
• Lökosit sayı> 25 × 10  ⁹  / L
• Yaş> 65 yaş
• Qırmızı sahə transfüzyon asılılığı
• Dönən partlayış hüceyrələri 1 1%
• Trombositlərin sayı <100 × 10  ⁹  / L
• Xəstəliklə əlaqəli simptomların olması (gecə tərləri, kilo itkisi, genişlənmiş dalaq)
• Mənfi karyotip

İnkişaf etməkdə olan və ya artan splenomeqaliya miyelofibrozda xəstəliyin irəliləməsinin bir əlaməti hesab olunur.

Diaqnoz qoyulduğu anda risk faktorlarına əsaslanan proqnoz

IWG-MRT tərəfindən hazırlanmış Beynəlxalq Proqnostik Qiymətləndirmə Sistemi (IPSS) kimi erkən proqnostik modellər, diaqnozda risk faktorlarına əsaslanan proqnozu proqnozlaşdırırlar. Buna görə, IPSS və oxşar modellər yeni diaqnoz qoyulmuş hallar üçün uygundur. IPSS-dəki 5 mənfi proqnoz amili aşağıda verilmişdir:

• Yaş> 65 yaş
• Xəstəliklə əlaqəli simptomlar (gecə tərləri, kilo itkisi, genişlənmiş dalaq)
• Hemoglobin <10 g / dL
• WBC sayı> 25 × 10  ⁹  / L
• Dönən partlayış hüceyrələri 1 1%

Xəstələr mövcud risk faktorlarının sayına əsasən 4 risk kateqoriyasından birinə təyin olunur.

IPSS risk faktorlarının şərhi

• 0 Risk Faktoru – Aşağı Risk – 11.4 İl Orta Yaşamaq
• 1 Risk Faktoru – Orta 1 – 7.9 İl Orta Yaşama
• 2 Risk Faktoru – Orta 2 – 4 İl Orta Survival
• ≥3 Risk Faktoru – Yüksək – 2.3 İl Orta Survival

Xəstəliyin gedişatına əsaslanan proqnoz

IWG-MRT tərəfindən hazırlanan Dinamik Beynəlxalq Proqnostik Qiymətləndirmə Sistemi (DIPSS) zamanla xəstəliyin gedişatını nəzərə alır və xəstənin vəziyyətinin yaxşılaşdığı üçün proqnozu qiymətləndirmək üçün istifadə edilə bilər. 

DIPSS, IPSS ilə eyni mənfi proqnostik amillərdən istifadə edir, lakin onları fərqli şəkildə ağırlaşdırır. Risk kateqoriyalarını təyin edərkən 10 q / dL-dən az olan hemoglobinə 2 bal verilir, digər risk faktorları isə 1 sayılır.

DIPSS risk faktorlarının şərhi

• 0 Risk faktoru – Aşağı risk – əlçatmaz
• 1-2 Risk Faktoru – Orta 1 – 14.2 İl Orta Yaşamaq
• 3-4 Risk Faktoru – Orta 2 – 4 İl Orta Yaşamaq
• 5-6 Risk faktoru – Yüksək – 1.5 illik orta yaşamaq

Miyelofibrozun müalicəsi

Miyelofibroz üçün müalicə variantları çox az olduğundan, müalicələrin əksəriyyəti simptomların minimuma endirilməsinə yönəldilmişdir. Bu gün miyelofibrozun yeganə müalicəsi allojenik kök hüceyrə köçürməsidir. Lakin, xəstələrin əksəriyyəti yaşlı yaşda olduğundan, allojenik kök hüceyrə transplantasiyası üçün uyğun deyildir. Buna görə də müalicələr simptomları yüngülləşdirməyə yönəlmişdir.Bu cür müalicələrə palliativ müalicə deyilir. Palliativ terapiyanın əsas məqsədi qan sayının azaldılması ilə əlaqəli simptomları aradan qaldırmaq, həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmaq və kəskin lösemi inkişaf riskinin azaldılmasıdır. Ayrıca, bəzi miyelofibroz xəstələri illərlə asimptomatik olaraq qalırlar və təcili müalicə tələb oluna bilməzlər. Bu xəstələr üçün edilməsi lazım olan yeganə şey nizamlı nəzarət və təqibdir.

Bu gün qəti müalicə yalnız allojenik kök hüceyrə nəqli ilə edilə bilsə də, miyeloproliferativ neoplazmalarda nizamsız Janus kinazı (JAK) siqnalı müəyyən edildikdən sonra terapevtik irəliləyişlər sürətləndi.

Miyelofibrozun müalicəsi aşağıda verilmişdir.

Kök hüceyrə nəqli

Hal hazırda yeganə müalicəvi müalicə allojenik kök hüceyrə köçürməsidir. Kök hüceyrə nəqli fəsadlarla əlaqəli risklərə malikdir. Bu səbəbdən ümumiyyətlə 60 yaşdan kiçik və “ahəngdar” bir donoru olan sağlam insanlar üçün uygundur. Mövcud qaydalar yalnız yüksək riskli bir xəstəliyi olan gənc xəstələrdə kök hüceyrə transplantasiyası əməliyyatını təklif edir.

Məqsədli müalicə

Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, 2005-ci ildə JAK2 mutasiyalarının kəşfi miyelofibroz xəstəliyi olan insanlar üçün hədəf terapiyasının inkişafına səbəb oldu. JAK1 / JAK2 inhibitor ruxolitinib, myelofibrozun müalicəsi üçün ilk FDA tərəfindən təsdiqlənmiş dərman. 2019-cu ilin avqust ayında FDA , fedratinib miyelofibrozun müalicəsi üçün istifadəsini təsdiqlədi. Bu təsdiq fed50 × 10  ⁹  / L olan xəstələrdə orta-2 və yüksək riskli miyelofibroz üçün ilk müalicə seçimi olaraq fedratinibin daxil edilməsi üçün Milli Kompleks Xərçəng Şəbəkəsi təlimatlarının yenilənməsinə səbəb oldu. Bundan əlavə, fedratinib ikinci sıra terapevtik seçim olaraq təlimata daxil edilmişdir.

Simptomatik miyelofibrozun müalicəsi üçün immunomodulyator adlanan digər dərmanlar, o cümlədən lenalidomid və talidomid də istifadə olunur.

İnterferon, sağlam olmayan qan hüceyrələrinin artıqlığını azaltmaq və sümük iliyində fibroz meydana gətirən sitokinləri azaltmaqla işləyən bir immun terapiyasıdır. PV və ya ET ikincil ikincili miyelofibroz olanlarda ən yaxşı işləyir. İnterferonun dözmək çətin ola biləcəyi vacib yan təsirləri var.

Simptomatik müalicə

Xəstələrin əksəriyyətinin yaşlı yaşda miyelofibroz ilə qarşılaşdıqlarını və miyelofibrozun xroniki bir xəstəlik olduğunu nəzərə alsaq, simptomatik müalicə simptomları məhdudlaşdırmaq və həyatın yüksək keyfiyyətini qorumaq üçün son dərəcə vacibdir. Simptomatik müalicə aşağıdakılara daxildir:

• Anemiyanı yaxşılaşdırmaq üçün androgen terapiyası (oxymetolon, danazol), kişi hormonlarının sintetik bir versiyası) istifadə edilə bilər.
• Eritropoietin, bədənin qırmızı qan hüceyrələri meydana gəlməsini təşviq edən bir dərmandır və xəstələrin 30-50% -də anemiyanın yaxşılaşdığı göstərilmişdir.
• Hydroxyurea  :   DNT sintezinə müdaxilə edildiyi düşünülən və digər qan xəstəliklərinin müalicəsində istifadə edilən bir dərman. Dalağın ölçüsünün azaldılması və trombositlərin və WBC saymalarının idarə edilməsinə kömək göstərildiyi göstərilmişdir.
• Cladribine: DNT sintezini maneə törədə biləcək və hüceyrələrin çoxalmasının qarşısını alan bir dərman.
• Splenektomiya: Böyüdülmüş dalaq narahatlıq mənbəyi ola biləcəyi üçün onun çıxarılması simptomları yüngülləşdirə bilər. Dalağın cərrahi şəkildə çıxarılması risklərə malikdir, çünki infeksiyaya qarşı mübarizədə mühüm rol oynayır. Dərman müalicəsinə baxmayaraq splenomeqalini davam etdirən xəstələrdə splenektomiyaya göstərişlər trombositopeniya, tez-tez qırmızı hüceyrələrin transfüzyonu və simptomatik portal hipertenziyanı əhatə edir. Miyelofibrozu olan 314 xəstədə aparılan bir splenektomiya tədqiqatı, 75% -inin ağır trombositopeniyanı həll edərək transfüzyondan müstəqil olaraq prosedurdan faydalandığını tapdı. Bu işdə, fayda medianı 1 il davam etdi. Dalağın cərrahi çıxarılması mümkün olmadıqda, simptomları müvəqqəti yaxşılaşdırmaq üçün dalağa qısa bir radiasiya müalicəsi verilə bilər.

Klinik sınaqlar

Bu xəstəlik haqqında məlumatımızı daha da artırmaq üçün klinik tədqiqatlar çox vacibdir. Bir çox həyəcanverici yeni müalicə bu gün klinik sınaqlarla sınaqdan keçirilir. Bu gün, tədqiqat sürətlə genişlənir, alternativ JAK inhibitorları, transfuziya asılılığı olan və ya olmayanlar üçün agentlər, antifibrinolitik maddələr, telomeraza inhibitorları, BET inhibitorları kimi dərman növlərinə diqqət yetirilir. Bundan əlavə, bir çox dərman birləşmə strategiyası araşdırılır. Bu işlər xəstəliyin müalicəsi ilə bağlı gələcəyə ümid verir. Digər müalicələrdən faydalanmasanız, həkiminizlə əlaqə saxlaya və klinik sınaqda iştirak edə bilərsiniz.