Ekstranodal NK / T hücreli lenfoma, T hücrelerinden köken alan NK (doğal öldürücü) hücreleri kaynaklı nadir ve agresif bir malignitedir. Ekstranodal NK / T hücreli lenfoma ve NK hücreli lösemi olmak üzere iki farklı formda ortaya çıkabilir. Ekstranodal NK / T hücreli lenfoma genellikle nazal kavite, ağız boşluğu ve / veya farinksin orta hat bölgelerini daha nadiren deri, göz, gastrointestinal sistem, testis, tükürük bezini tutar. NK hücreli lösemi ise yaygın tutulum ile ortaya çıkar.
Etkilenen hastalar genellikle 50-60 yaş aralığındadır ve erkeklerde daha sık görülür.
Ekstranodal NK/T Hücreli Lenfoma Belirtileri
En sık (vakaların ~% 80’i) burun kanaması, üst solunum yolu tıkanıklığı, sert damak perforasyonu ve / veya şekil bozukluğu, burun boşluğunun nekrotik lezyonları, nazofarenks ( Waldeyer tonsil halkası dahil ), paranazal sinüsler , damak ve / veya göz çukuru lezyonları ile başvurur. Daha az sıklıkla, hastalar bu bulguların yanı sıra deri, üst solunum yolu, gastrointestinal sistem, rahim, testisler gibi ekstranazal bölgeleri içeren belirti ve semptomlarla başvurur. Nadiren, bireyler baş / boyun bölgesi ile ilişkili olmayan belirtilerle gelir. Daha fazla araştırmada, bu bireylerin baş ve boyunda gizli tutulumları olduğu bulunabilir. Bununla birlikte, hastaların ~ 10’u kollarda veya bacaklarda soliter veya çok sayıda subkutan kitle (ülsere olabilen) gibi cilt lezyonları ile başvururken, diğer ~% 10’u alt gastrointestinal sistemde kitleler ile mevcut(buna kanama veya tıkanma eşlik edebilir), tükürük bezleri, testisler, kaslar veya baş / boyun bölgelerinde lezyon kanıtı olmayan diğer organ tutulumuyla başvurur. Bu durumlarda, nodal olmayan bölgelerden doğrudan invazyonun bir sonucu dışında lenf düğümlerinin nispeten az tutulumu vardır. Hastaların %35-45’inde halsizlik , ateş , gece terlemeleri ve / veya kilo kaybı öyküsü vardır . Hastaların çoğu (% 70-75) erken evre I veya II hastalığı tanısı alırken, geri kalanı çok daha ciddi evre III veya IV hastalığa sahiptir. Nadiren, evre III veya IV hastalığı olan hastalarda yaşamı tehdit eden bir komplikasyon, hemofagositik lenfohistiyositoz kanıtı vardır. Ayrıca nadir durumlarda, hastalarda karaciğer, dalak, lenf düğümleri, kemik iliği ve / veya kandaki kötü huylu hücre infiltrasyonlarını içeren yaygın bir hastalık mevcuttur. Bu vakalar, agresif NK hücreli lösemi olarak adlandırılır ve çok hızlı ilerleyebilir.
Hastaların yaklaşık % 45’i yüksek serum laktat dehidrojenaz seviyeleri ile başvurur. Bu serum enzimindeki yükselme kötü bir prognostik göstergedir. Ekstranodal NK / T hücreli lenfomalı hastalarda ayrıca yüksek plazma EBV DNA seviyeleri vardır . Teşhis sırasında bu seviyelerin değerlendirilmesi, tümör yükünün kapsamı ile korelasyon gösterirken, tedavi sırasında bu seviyelerin seri olarak tahlil edilmesi, tümörlerin tedaviye ve kalan hastalığa tepkisine dair kanıt sağlar. Bunlar hastalar anemi, lökosit düşüklüğü gibi belirtiler gösterebilir.
Ekstranodal NK/T Hücreli Lenfoma Teşhisi
Ekstranodal NK / T hücreli lenfoma tanısı, biyopsi yapılan doku infiltratlarının CD3, sitotoksik moleküller (granzim B, perforin, TIA1) ve EBV eksprese eden lenfositler içerdiğine dair histolojik bulgulara bağlıdır. Kemik iliği biyopsisi, bu bozukluktaki rolünün belirlenmesi için önerilir. Tüm vücut PET-CT taramaları, başvuru anında hastalığın derecesini belirlemek ve terapötik müdahalelerin etkilerini takip etmek için önerilir. Her bir bireyin hastalığının tümör yükü ve tedavilere verilen yanıt, EBV DNA’nın plazma seviyelerinin tahlil edilmesiyle de tahmin edilmiştir. Ekstranodal NK / T hücreli lenfoma, gastrointestinal kanalda habis olmayan NK hücrelerinin aşırı çoğalmasını içeren iki iyi huylu hastalıkla taklit edilebilir. Bunlar, Doğal öldürücü (NK) hücre enteropatisi ve lenfomatoid gastropatidir. Gastrointestinal sistemin bir başka lenfoproliferatif bozukluğu olan gastrointestinal sistemin yavaş T hücresi lenfoproliferatif bozukluğu da Ekstranodal NK / T hücreli lenfomayı taklit edebilir. Bu kronik bozukluk, çeşitli GI yolu semptomları vermek için gastrointestinal yolunun mukozal katmanlarında CD + 4, CD8 +, CD4- / CD8- veya CD4 + / CD8 + T hücrelerinin çoğalmasını içerir. Genelde kalıcı ve iyi huylu bir bozukluk olsa da, vakaların küçük ama önemli bir yüzdesi agresif lenfomalara ilerlemiştir.
Ekstranodal NK/T Hücreli Lenfoma Tedavisi
Ekstranodal NK / T hücreli lenfoma tedavisinde, kemoterapi ve endike olduğunda radyoterapi kullanır . Erken kemoterapiler CHOP (siklofosfamid , antrasiklin, vinkristin ve prednizolon ) benzeri rejimlere dayanıyordu. Bunlar sadece marjinal olarak başarılıydı çünkü daha sonra keşfedildiği gibi, Ekstranodal NK / T hücreli lenfomadaki kötü huylu NK hücreleri çoklu ilaç direnci proteini 1’i aşırı olarak barındırıyordu. Bu protein, antrasiklinler ve vinkristin dahil olmak üzere çeşitli molekülleri ana hücrelerinden ihraç eder ve böylece bu hücrelerin, adriamisin ve vinkristin ve dolayısıyla CHOP ve CHOP benzeri rejimlere direnç gelişmesine neden olur. Sonraki çalışmalar L-asparaginazın (NK hücreleri L-asaraginaz eksprese etmez ) ve daha az ölçüde platin bazlı antineoplastik ilaçların (örn. Karboplatin) bu hücrelerde aktif olduğunu keşfetti . Buna göre, birkaç kemoterapötik rejim test edilmiş ve önceki rejimlerden çok daha iyi sonuçlar verdiği görülmüştür.
Tedavi uygulamaları :
- Lokalize evre I ve 2 hastalıkları, lokal radyasyonun bir kombinasyonu ile tedavi edilir ve ardından DeVIC (deksametazon, etopoksit, ifosfamid ve karboplatin) izlenir. Bu rejimle beş yıllık progresyonsuz ve genel sağkalım oranları sırasıyla% 70-72 ve% 61-63’tür. CCRT-VIDL olarak adlandırılan alternatif bir rejim, sırasıyla% 87 ve 73’lük tam yanıt ve 5 genel sağkalım oranı sağlamak için sisplatin ve radyasyonu ve ardından etopoksit, ifosfamid, sisplatin ve deksametazonu birleştirir.
- Bu rejime kısmi bir yanıt veya nükseden hastalar SMILE rejimi ile tedavi edilir.SMILE rejiminin detayları aşağıda yer almaktadır.
- Yaygın evre III ve IV hastalığı, SMILE, yani deksametazon, metotreksat , ifosfamid, L-asparaginaz ve etoposid ile tedavi edilir. Rejim, sırasıyla % 45 ve 47’lik tam yanıt ve 5 yıllık genel sağkalım oranları elde eder. Bazen, L-asparaginaz yerine pegaspartaz kullanılır.
- Bu rejime tam veya kısmi yanıt veren hastalar daha sonra bir otolog kök hücre transplantasyon rejimi, palyatif kemoterapi ve / veya deneysel ilaçlarla tedavi edilebilir.
Deneysel ilaçlar
Ekstranodal NK / T hücreli lenfoma vakalarının önemli bir yüzdesinde habis hücrelerin hayatta kalmasında rol oynadığı bilinen veya rol oynadığı düşünülen spesifik elementleri hedeflemek için kemoterapötik olmayan ajanları kullanan çok sayıda rejim vardır. Hedefler, tedaviden önce her vakanın habis dokularında aşırı eksprese edilmiş veya mevcut olarak belirlenmelidir. Test edilen hedefler aşağıda listelenmektedir:
- PD1 : PD-L1, EBV enfeksiyonunun açık bir sonucu olarak Ekstranodal NK / T hücreli lenfomada yaygın olarak aşırı ifade edilir. Pembrolizumab ve Nivolumab, lenfositler üzerindeki programlanmış hücre ölümü 1 reseptörüne bağlanan ve böylelikle bu hücrelerin anti-kanser etkilerini baskılamada PD-L1’in etkisini bloke eden monoklonal antikor preparatlarıdır . Refrakter veya nükseden Ekstranodal NK / T hücreli lenfomalı 7 hastada Pembrolizumab’a 5 hastada tam ve 2 hastada kısmi yanıt elde edilmiştir. Ayrıca nükseden Ekstranodal NK / T hücreli lenfomalı 3 hastada Nivolumab’a 2 hastada tam veya 1 hastada kısmi yanıt olmuştur.
- CD30 : Ekstranodal NK / T hücreli lenfoma vakaların ~% 40 habis hücrelerin yüzeyi membran proteini CD30 eksprese eder. İki vaka raporu, CD30 hedefli monoklonal antikorun ( sitoksik / antineoplastik ajan auristatin E’ye , brentuximab vedotin’e konjüge edilmiş) , nükseden Ekstranodal NK / T hücreli lenfoma tedavisinde yardımcı olduğunu göstermiştir.
- CD38 : CD38 hemen hemen her zaman Ekstranodal NK / T hücreli lenfomanın habis hücrelerinde ifade edilir. Bu hastalığa sahip bir hasta, iki kemoterapi kürünün her birini takiben nüks ettikten sonra, CD38, Daratumumab’a yönelik bir sitotoksik antikor ile tedavi edildiğinde tam bir remisyon yaşadı.
- EBV antijenleri : EBV ile enfekte hücreler, yüzey membranlarında viral LMP1 ve LMP2 proteinlerini eksprese eder ve bu nedenle sitotoksik T hücrelerinin (CTL) saldırısı için potansiyel hedeflerdir. Çalışmalar, LMP1 ve / veya LMP2 ifade eden hücrelere saldırmak ve onları öldürmek için tasarlanmış CTL’yi kullandı. Refrakter veya nükseden Ekstranodal NK / T hücreli lenfomalı 11 hasta, LMP1 / 2 eksprese eden hücreleri öldürmek üzere tasarlanmış kendi CTL’leriyle tedavi edildi. Dokuz hastada kalıcı (> 4 yıl) remisyonlar, 1 hastada sadece 9 ay süren tam remisyon görüldü ve 2 hasta tedaviye yanıt vermedi. İkinci bir çalışmada, kemoterapiden sonra (radyasyon tedavisi olsun veya olmasın) tam remisyonda olan lokalize ve ileri hastalığı olan iki hastaya, LMP1 / 2 taşıyan hücreleri öldürmek için tasarlanmış kendi CTL’leri verildi. Bir hasta 32 ay sonra nüksederken, geri kalan 7 hasta progresyonsuz ve % 100 ve % 90 genel hayatta kalma süresine sahipti.
- Bcl-2 proteinleri: Bcl-2 proteinleri , hücresel apoptozu düzenleyen bir protein ailesidir . Venetoklax (ABT-199 olarak da adlandırılır), iki apoptozu indükleyen proteinin, Bcl-2 ile ilişkili X proteininin ve Bcl-2 homolog antagonist katilinin aktivasyonunu dolaylı olarak teşvik eden ve böylece hücre ölümünü destekleyen küçük moleküllü bir ilaçtır. Kronik lenfositik löseminin tedavisi için onaylanmıştır. Venetoclax şu anda, refrakter ve tekrarlayan Ekstranodal NK / T hücreli lenfoma üzerindeki etkilerini değerlendirmek üzere çalışmalar devam etmektedir.
Küçük moleküllü JAK3 (örn. Tofacitinib ), JAK1 / JAK2 (örn. AZD1480), STAT3 (örn. WP1066) ve DDX3X (örn. RK-33), potansiyel malign NK / T inhibitörleri olarak klinik öncesi in vitro deneylerde incelenmektedir. hücre çoğalması ve hayatta kalması. Aktive edici mutasyonlara veya belirtilen hedeflerin aşırı ifadesine sahip olan Ekstranodal NK / T hücreli lenfoma hastalarında bunları potansiyel terapötik ajanlar olarak test etmek için daha ileri çalışmalarda bulunmaktadırlar.
