Los inhibidores de BTK y la inmunoterapia se encuentran entre las opciones terapéuticas más nuevas que han mejorado enormemente las perspectivas de supervivencia a largo plazo para los pacientes con linfoma de células del manto. Además de estos medicamentos dirigidos, Tecartus (brexucabtagene autoleucel) fue aprobado por la FDA en la segunda mitad de 2020 como la primera terapia génica basada en células para el linfoma de células del manto en pacientes que no respondieron o recayeron después de otros tipos de terapia. Este tratamiento es un tratamiento personalizado de una sola vez elaborado a partir de las propias células inmunitarias del paciente.
Por lo tanto, ahora hay muchas más opciones que la quimioterapia y el trasplante de células madre para tratar el linfoma de células del manto.
El tratamiento estándar de primera línea para el linfoma de células del manto es la quimioterapia de dosis alta, generalmente con un régimen de cuatro medicamentos llamado hiper-CVAD, seguido de un trasplante de células madre con las propias células del paciente o células de un donante. El régimen generalmente pone a los pacientes en remisión a largo plazo, pero los efectos secundarios pueden ser difíciles e incluso peligrosos, especialmente para pacientes con otras enfermedades.
La FDA ha aprobado nuevos medicamentos y terapias celulares para tratar a pacientes con linfoma de células del manto que no han respondido o han recaído en la quimioterapia y los trasplantes. A medida que los médicos adquieren más experiencia con estas terapias, existe una tendencia creciente a utilizarlas más temprano en el proceso de tratamiento no solo para aumentar las posibilidades de remisión a largo plazo, sino también para mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Tratamientos dirigidos a los impulsores del linfoma de células del manto
Imbruvica es el primer inhibidor de BTK aprobado para el tratamiento del linfoma de células del manto en 2013. Aprobado para su uso por la FDA, basado en un estudio que muestra una tasa de respuesta general del 68% (lo que significa que la enfermedad está respondiendo al tratamiento) y una tasa de respuesta completa del 21% (eliminación de todos los signos de cáncer).
Los inhibidores de BTK aprobados más recientemente Calquence (acalabrutinib) y Brukinsa (zanubrutinib) produjeron una mejora adicional en estas tasas de respuesta. Por ejemplo, los pacientes que recibieron Brukinsa en un ensayo tuvieron una tasa de respuesta general del 89% y una tasa de respuesta completa del 59%.
También se está estudiando otra terapia dirigida, Venclexta (Venetoclax), para el tratamiento del linfoma de células del manto. Venclexta ayuda a la progresión de la enfermedad al dirigirse a la proteína BCL2, que promueve la supervivencia celular y está anormalmente elevada en el linfoma de células del manto. En un pequeño ensayo de Venclexta, el 75% de los pacientes con MCL recidivante respondieron al fármaco, de los cuales el 21% logró una respuesta completa. En un estudio reciente en el que se combinó Venclexta con Imbruvica, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 29 meses.
Sin embargo, existe un mayor riesgo de efectos secundarios cuando se combinan terapias dirigidas. Por ejemplo, Imbruvica puede causar sangrado y ambos medicamentos pueden reducir el recuento de neutrófilos (un tipo de glóbulos blancos). También se sabe que Venclexta causa el síndrome de lisis tumoral, que es la liberación rápida de células tumorales al torrente sanguíneo que puede poner en peligro los riñones y otros órganos. En general, sin embargo, las combinaciones se toleran bien.
Los hematólogos que tratan el linfoma de células del manto, otra terapia de dos fármacos que ha generado entusiasmo entre los oncólogos, se llama “R²”. Este tratamiento incluye el uso combinado de dos medicamentos, Rituxan y Revlimid (lenalidomida).
En un estudio de Rituxan + Revlimid en 38 pacientes con linfoma de células del manto recién diagnosticado, la tasa de supervivencia sin progresión fue del 80% y la supervivencia general alcanzó el 90% después de tres años. Miembro asociado del Moffitt Cancer Center y uno de los investigadores del departamento de hematología maligna, el Dr. “La respuesta es permanente”, dice Bijal Shah. Durante el ensayo R-cuadrado, los pacientes generalmente permanecieron en la combinación durante tres años y luego recibieron Revlimid solo mientras la enfermedad permaneciera estable.
Se han observado beneficios similares con una combinación de Velcade (bortezomib), Revlimid y quimioterapia, un régimen llamado VR-CAP. Velcade es un fármaco dirigido que actúa interrumpiendo el crecimiento de las células del linfoma de células del manto y provocando su muerte.
En un estudio de pacientes con linfoma de células del manto no tratado, la adición de Revlimid y Velcade a la quimioterapia prolongó la supervivencia libre de progresión en un 37%. La adición de Velcade duplicó con creces la mediana del tiempo de respuesta, correspondiente a 41 meses.
Los expertos dicen que tanto R² como VR-CAP se han trasladado al entorno de tratamiento de primera línea. “Con esto, podemos ver beneficios clínicos realmente obvios. Hemos visto remisiones muy prolongadas “, dice.
También se están investigando otras estrategias de combinación para el linfoma de células del manto, incluidas las que involucran al fármaco Treanda (bendamustina), que actúa causando daño al ADN en las células cancerosas. En un estudio, la combinación de Treanda con Rituxan mejoró las tasas de supervivencia sin progresión sobre la quimioterapia en pacientes con linfoma de células del manto o linfoma no Hodgkin de crecimiento lento. Se están realizando más de 15 estudios que combinan Treanda con Rituxan y otros tratamientos para el linfoma de células del manto.
Altas tasas de respuesta con terapias basadas en células
Aunque las terapias dirigidas y combinadas tienen tiempos de supervivencia prolongados en el linfoma de células del manto, la mayoría de los pacientes recaen. Ahora hay una nueva opción para estos pacientes llamada Tecartus. Tecartus es una terapia personalizada elaborada a partir de las propias células inmunitarias del paciente. El tratamiento de una sola vez ha sido aprobado por la FDA para tratar a pacientes que no han respondido o han recaído después de otros tipos de terapia.
Tecartus es una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) similar a Yescarta (axicabtagene ciloleucel), una terapia con células CAR-T aprobada por la FDA en 2017 para tratar ciertos tipos de linfoma de células B grandes. Al igual que Yescarta, Tecartus se dirige a CD19, una proteína común en las células B cancerosas. El tecartus se elabora extrayendo células T de la sangre de un paciente con linfoma de células del manto y modificando genéticamente estas células para reconocer y atacar el cáncer. Además, las células se someten a un proceso de enriquecimiento diseñado para evitar que se erosionen antes de ser devueltas al paciente.
En el ensayo clínico que resultó en la aprobación, el 87% de los pacientes respondieron a Tecartus y el 62% entró en remisión. Profesor de linfoma y mieloma en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Michael Wang dice que los efectos secundarios, que incluyen una reacción inmune excesiva conocida como síndrome de liberación de citocinas y eventos neurológicos, fueron manejables durante el ensayo clínico.
Wang dice que la experiencia con terapias con células CAR-T aprobadas previamente ha llevado al uso generalizado de medicamentos antiinflamatorios como los inhibidores de la interleucina-6 y los esteroides. “Tenemos varias medidas de apoyo para controlar los efectos secundarios”, dice.
Wang dice que con la aprobación de Tecartus, los hematólogos / oncólogos pueden predecir el “aplanamiento de la curva de supervivencia” en el linfoma de células del manto. “Es una buena opción para las personas que se han vuelto resistentes a las terapias dirigidas y la quimioterapia, es muy probable que podamos poner a algunos pacientes en remisiones a largo plazo”. dice.
Los nuevos tratamientos aprobados y los ensayos clínicos en curso están haciendo que el linfoma de células del manto sea un poco más manejable cada día.
