Linfoma Extraganglionar De Células NK / T

El linfoma extraganglionar de células NK / T es una neoplasia maligna poco común y agresiva que se origina a partir de células NK (asesinas naturales) que se originan en las células T. Puede ocurrir en dos formas diferentes, linfoma extraganglionar de células NK / T y leucemia de células NK. El linfoma extraganglionar de células NK / T generalmente afecta las regiones de la línea media de la cavidad nasal, la cavidad oral y / o la faringe, con menos frecuencia la piel, los ojos, el tracto gastrointestinal, los testículos y las glándulas salivales. La leucemia de células NK se presenta con afectación generalizada.

Los pacientes afectados suelen tener entre 50 y 60 años y son más frecuentes en los hombres.

Síntomas del linfoma extraganglionar de células NK / T

Con mayor frecuencia (~ 80% de los casos) hemorragias nasales, obstrucción de las vías respiratorias superiores, perforación y / o deformidad del paladar duro, lesiones necróticas de la cavidad nasal, nasofaringe (incluido el anillo amigdalino de Waldeyer), senos paranasales, paladar y / o lesiones orbitarias aplica con. Con menos frecuencia, los pacientes presentan estos signos y síntomas, incluidas áreas extranasales como la piel, el tracto respiratorio superior, el tracto gastrointestinal, el útero y los testículos. En raras ocasiones, las personas presentan síntomas no asociados con el área de la cabeza / cuello. Se puede encontrar más investigación que estos individuos tienen una participación oculta en la cabeza y el cuello. Sin embargo, alrededor de 10 de los pacientes presentan lesiones cutáneas como masas subcutáneas solitarias o múltiples (que pueden ulcerarse) en brazos o piernas, mientras que el otro 10% se presenta con masas en el tracto gastrointestinal inferior.(esto puede ir acompañado de sangrado u obstrucción), glándulas salivales, testículos, músculos u otros órganos afectados sin evidencia de lesiones en las áreas de la cabeza / cuello. En estos casos, la afectación de los ganglios linfáticos es relativamente pequeña, excepto como resultado de la invasión directa desde áreas no ganglionares. El 35-45% de los pacientes tiene antecedentes de malestar general, fiebre, sudores nocturnos y / o pérdida de peso. La mayoría de los pacientes (70-75%) son diagnosticados con enfermedad en estadio I o II temprano, mientras que el resto tiene una enfermedad en estadio III o IV mucho más grave. En raras ocasiones, existe evidencia de una complicación potencialmente mortal, la linfohistiocitosis hemofagocítica en pacientes con enfermedad en estadio III o IV. Además, en casos raros, los pacientes tienen una enfermedad común que involucra infiltrados de células malignas en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, la médula ósea y / o la sangre. Estos casos,

Aproximadamente el 45% de los pacientes presentan niveles elevados de lactato deshidrogenasa sérica. Este aumento de la enzima sérica es un indicador de mal pronóstico. Los pacientes con linfoma extraganglionar de células NK / T también tienen niveles elevados de ADN del VEB en plasma. Si bien la evaluación de estos niveles en el momento del diagnóstico se correlaciona con la extensión de la carga tumoral, el análisis en serie de estos niveles durante el tratamiento proporciona evidencia de la respuesta de los tumores al tratamiento y a la enfermedad residual. Estos pacientes pueden presentar síntomas como anemia y leucocitos bajos.

Diagnóstico del linfoma extraganglionar de células NK / T

El diagnóstico de linfoma extraganglionar de células NK / T depende de los hallazgos histológicos de que los infiltrados de tejido biopsiado contienen linfocitos que expresan CD3, moléculas citotóxicas (granzima B, perforina, TIA1) y EBV. Se recomienda la biopsia de médula ósea para determinar su papel en este trastorno. Exploraciones PET-CT de cuerpo entero Se recomienda determinar la extensión de la enfermedad en el momento del ingreso y vigilar los efectos de las intervenciones terapéuticas. La carga tumoral de la enfermedad de cada individuo y la respuesta a los tratamientos también se estimaron analizando los niveles plasmáticos de ADN del VEB. El linfoma extraganglionar de células NK / T se puede imitar con dos enfermedades benignas que implican el crecimiento excesivo de células NK no malignas en el tracto gastrointestinal. Estas son la enteropatía de células asesinas naturales (NK) y la gastropatía linfomatoide. El trastorno linfoproliferativo de células T lento del sistema gastrointestinal, otro trastorno linfoproliferativo del sistema gastrointestinal, también puede simular el linfoma extraganglionar de células T / NK. Este trastorno crónico causa CD + 4, CD8 +, CD + 4, CD8 +, en las capas mucosas del tracto gastrointestinal para dar varios síntomas del tracto GI. Implica la proliferación de células T CD4- / CD8- o CD4 + / CD8 +. Aunque generalmente es un trastorno persistente y benigno, un porcentaje pequeño pero significativo de casos ha progresado a linfomas agresivos.

Tratamiento del linfoma extraganglionar de células NK / T

Utiliza quimioterapia y, cuando esté indicado, radioterapia en el tratamiento del linfoma extraganglionar de células NK / T. Las primeras quimioterapias se basaron en regímenes como CHOP (ciclofosfamida, antraciclina, vincristina y prednisolona). Estos solo tuvieron un éxito marginal porque, como se descubrió más tarde, las células NK malignas en el linfoma extraganglionar de células NK / T albergaban excesivamente la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos. Esta proteína exporta varias moléculas, incluidas las antraciclinas y la vincristina, de sus células madre, lo que hace que estas células desarrollen resistencia a la adriamicina y la vincristina y, por lo tanto, a regímenes CHOP y similares a CHOP. Estudios posteriores descubrieron que la L-asparaginasa (las células NK no expresan L-asaraginasa) y, en menor medida, los fármacos antineoplásicos basados ​​en platino (por ejemplo, carboplatino) son activos en estas células. De acuerdo a esto,

Aplicaciones de tratamiento:

• Las enfermedades localizadas en estadios I y 2 se tratan con una combinación de radiación local seguida de DeVIC (dexametasona, etopóxido, ifosfamida y carboplatino). Las tasas de supervivencia general y sin progresión a cinco años con este régimen son 70-72% y 61-63%, respectivamente. Un régimen alternativo, llamado CCRT-VIDL, combina cisplatino y radiación seguidos de etopóxido, ifosfamida, cisplatino y dexametasona para proporcionar 87 y 73% de respuesta completa y 5 tasas de supervivencia general, respectivamente.
  • Los pacientes que tienen una respuesta parcial o una recaída a este régimen se tratan con el régimen SMILE. A continuación se proporcionan detalles del régimen SMILE.
• La enfermedad común en estadios III y IV se trata con SMILE, es decir, dexametasona, metotrexato, ifosfamida, L-asparaginasa y etopósido. El régimen logra una respuesta completa y tasas de supervivencia general a 5 años de 45 y 47%, respectivamente. A veces, se usa pegaspartasa en lugar de L-asparaginasa.
  • Los pacientes que responden total o parcialmente a este régimen pueden ser tratados con un régimen de autotrasplante de células madre, quimioterapia paliativa y / o fármacos experimentales.

Drogas experimentales

Existen numerosos regímenes que utilizan agentes no quimioterapéuticos para dirigirse a elementos específicos que se sabe o se cree que juegan un papel en la supervivencia de las células malignas en un porcentaje significativo de casos de linfoma extraganglionar de células T / NK. Los objetivos deben determinarse como sobreexpresados ​​o presentes en tejidos malignos de cada caso antes del tratamiento. Los objetivos probados se enumeran a continuación:

• PD1  : PD-L1 se sobreexpresa ampliamente en el linfoma extraganglionar de células NK / T como una clara consecuencia de la infección por EBV. Pembrolizumab y Nivolumab son preparaciones de anticuerpos monoclonales que se unen al receptor 1 de muerte celular programada en los linfocitos, bloqueando así la acción de PD-L1 en la supresión de los efectos anticancerígenos de estas células. En 7 pacientes con linfoma extraganglionar de células NK / T refractario o recidivante, 5 pacientes tuvieron una respuesta completa y 2 pacientes una respuesta parcial a Pembrolizumab. Además, 2 pacientes tuvieron una respuesta completa o 1 parcial a Nivolumab en 3 pacientes con linfoma extraganglionar de células NK / T recidivante. 
• CD30  : ~ 40% de los casos de linfoma extraganglionar de células NK / T expresan la proteína de membrana de superficie CD30 de células malignas. Dos informes de casos han demostrado que el anticuerpo monoclonal dirigido a CD30 (conjugado con el agente citotóxico / antineoplásico auristatina E, brentuximab vedotina) es útil en el tratamiento del linfoma extraganglionar de células NK / T recidivante.
• CD38  : CD38 casi siempre se expresa en células malignas de linfoma extraganglionar de células T / NK. Un paciente con esta enfermedad experimentó una remisión completa cuando fue tratado con un anticuerpo citotóxico para CD38, Daratumumab, después de una recaída después de cada uno de los dos ciclos de quimioterapia.
• Antígenos de EBV  : las células infectadas con EBV expresan proteínas virales LMP1 y LMP2 en sus membranas superficiales.y por lo tanto son objetivos potenciales para el ataque de células T citotóxicas (CTL). Los estudios utilizaron CTL diseñados para atacar y matar células que expresan LMP1 y / o LMP2. Se trató a 11 pacientes con linfoma extraganglionar de células NK / T refractario o recurrente con sus propios CTL diseñados para destruir células que expresan LMP1 / 2. Nueve pacientes tuvieron remisiones permanentes (> 4 años), 1 paciente tuvo una remisión completa que duró solo 9 meses y 2 pacientes no respondieron al tratamiento. En un segundo estudio, dos pacientes con enfermedad localizada y avanzada que estaban en remisión completa después de la quimioterapia (con o sin radioterapia) recibieron sus propios CTL diseñados para matar las células portadoras de LMP1 / 2. Un paciente recayó después de 32 meses, mientras que los 7 pacientes restantes estaban libres de progresión y tenían una supervivencia global del 100% y del 90%.
• Proteínas Bcl-2: Las proteínas  Bcl-2 son una familia de proteínas que regulan la apoptosis celular. Venetoclax (también llamado ABT-199) es un fármaco de molécula pequeña que promueve indirectamente la activación de dos proteínas inductoras de apoptosis, la proteína X asociada a Bcl-2 y el antagonista asesino homólogo Bcl-2, promoviendo así la muerte celular. Está aprobado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. Actualmente se están realizando estudios para evaluar los efectos de Venetoclax en el linfoma extraganglionar de células NK / T refractario y recurrente.

Las moléculas pequeñas JAK3 (por ejemplo, Tofacitinib), JAK1 / JAK2 (por ejemplo, AZD1480), STAT3 (por ejemplo, WP1066) y DDX3X (por ejemplo, RK-33) se están estudiando en experimentos preclínicos in vitro como posibles inhibidores malignos de NK / T. proliferación y supervivencia celular. Están trabajando más para probar a pacientes con linfoma extraganglionar de células NK / T como posibles agentes terapéuticos en pacientes con mutaciones activadoras o sobreexpresión de los objetivos especificados.