El linfoma linfocítico pequeño es un cáncer que afecta a un tipo de glóbulo blanco llamado “óvalo de linfocitos que ayuda a su cuerpo a combatir infecciones”. Es un tipo lento de linfoma no hodgkin. Tiene una estructura similar con leucemia linfocítica crónica, definida como variaciones de la misma enfermedad con diferente curso clínico. Se ve dos veces en hombres que en mujeres.
Síntomas del linfoma linfocítico crónico
Debido a que el linfoma linfocítico crónico es un tipo de linfoma lento, es posible que no tenga síntomas al momento del diagnóstico. Los síntomas más comunes son ganglios linfáticos inflamados en el cuello, las axilas y la ingle. También pueden ocurrir sudores nocturnos, pérdida de peso y fiebre.
¿Cómo se diagnostica el linfoma linfocítico crónico?
Su médico extirpará algunos ganglios linfáticos cerca de la superficie de la piel y le pedirá que los examine. Este procedimiento se llama biopsia de ganglios linfáticos y es necesario para el diagnóstico definitivo. Además, el diagnóstico puede hacerse mediante aspiración de médula ósea o biopsia. Después del diagnóstico, la tomografía computarizada (CT), la tomografía por emisión de positrones (PET-CT) y la resonancia magnética (MRI) se pueden utilizar para la estadificación.
Tratamiento del linfoma linfocítico crónico
Un número significativo de casos en etapa temprana
puede vivir una vida larga sin necesidad de tratamiento .
Opciones de tratamiento de primer paso
1-corticosteroides: se usan en el tratamiento de primera línea de las citopenias inmunes. No se ha demostrado el beneficio del uso a largo plazo con alquilatos. Pueden aumentar la probabilidad de infección. Sin embargo, hay algunos informes que indican que los corticosteroides en dosis altas (+/- MoAb) son particularmente efectivos en casos resistentes o recurrentes y / o del (17p), pero generalmente incluyen un pequeño número de casos.
2- Quimioterapia:En linfoma linfocítico pequeño, los agentes alquilantes, y especialmente el clorambucilo, son los agentes más utilizados hasta la fecha. Con el clorambucilo, la enfermedad generalmente se puede controlar parcialmente, pero hay poca probabilidad de una respuesta completa o un impacto positivo en la esperanza de vida. Después de la introducción de análogos de purina (p. Ej., Fludarabina, cladribina), se compararon fludarabina con clorambucilo, luego fludarabina con fludarabina-ciclofosfamida (FC), seguido de combinación de FC y rituximab (FCR) en ensayos aleatorios. En el primer ensayo aleatorizado que comparó clorambucilo y fludarabina, se logró una mayor respuesta (respuesta completa y total) y supervivencia libre de progresión, aunque no hubo diferencias entre los dos brazos en la primera publicación del estudio en 2000, pero también se demostró el efecto positivo de la fludarabina en la supervivencia total. En un estudio aleatorizado del grupo de estudio alemán que cubría pacientes mayores de 65 años, las tasas de respuesta con fludarabina fueron mejores que el clorambucilo (72% versus 51% de las respuestas totales), pero estas tasas no reflejaron mejoras significativas en los datos de supervivencia. En conclusión, cuando la fludarabina se usó sola, parecía ser un fármaco más efectivo que el clorambucilo, pero se aceptó que no había diferencias en los datos de supervivencia, especialmente en pacientes mayores de 65 años. En una comparación aleatoria de la combinación de fludarabina y ciclofosfamida de fludarabina (FC) sola, se logró una mayor respuesta y una mayor supervivencia libre de progresión con el brazo FC. La bendamustina, de la que se ha informado que tiene efectos análogos a la alquilación y a la purina, también se comparó con el clorambucilo en un ensayo aleatorizado, con una respuesta completa (<1% versus 29%),
3-quimio-inmunoterapia:Cuando se usó inicialmente solo, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab) no produjo la respuesta observada en el linfoma en los casos de linfoma linfocítico pequeño. En contraste, los estudios de un solo brazo con fludarabina o FC mostraron respuestas muy altas. Lo más llamativo de estos estudios es la combinación de FC + rituximab (FCR). En un estudio realizado en la Clínica MD Anderson (EE. UU.), El 72% de respuesta completa y el 95% total y el seguimiento a 6 años fueron del 51% y 77%, respectivamente. En un ensayo aleatorizado posterior (grupo de estudio alemán), se compararon FC y FCR. En este estudio, aunque no fue informado por el MD Anderson, las respuestas más altas en el brazo FCR que FC (respuesta completa: 44.1% vs. 21.8%, respuesta total: 95% versus 88%) y supervivencia libre de progresión (aproximadamente 52 meses frente a 33 meses). En el mismo estudio, se observó una mejor supervivencia general en el brazo FCR que en el brazo FC, especialmente en las etapas Binet A y B. Por otro lado, los datos de supervivencia no fueron mejores que la FC en pacientes con del (17p). Con estos datos, FCR ha ocupado su lugar hoy en el tratamiento de primera elección para la linfoma linfocítico pequeño. Otra opción de quimioinmunoterapia que aún no ha sido respaldada por ensayos aleatorios es la combinación de bendamustina y rituximab. En un estudio de 117 pacientes con esta combinación, la respuesta total fue del 88% y la respuesta completa fue del 23,1%. Al final del seguimiento medio de 27 meses, se informó que el 90,5% de los casos estaban vivos y la supervivencia libre de eventos fue de 33,9 meses. Dado que FCR y combinaciones similares pueden ser difíciles de aplicar en pacientes de edad avanzada o, lo que es más importante, en pacientes con enfermedades concomitantes o bajo rendimiento, se buscan diferentes opciones de tratamiento para este grupo de pacientes. Además, como se mencionó anteriormente, se requiere un enfoque de tratamiento diferente para pacientes del (17p) con un tiempo de respuesta corto. Los estudios de eficacia con ofatumumab (O), otro anticuerpo monoclonal anti-CD20 dirigido contra un epítopo diferente del antígeno CD20, mostraron el 47% y el 47% de la respuesta total en casos con respuesta a la enfermedad resistente a fludarabina y masiva (> 5 cm) o fludarabina y alemtuzumaba (anti-CD52 MoAb). En un estudio de Fase II (todos los casos tratados con dosis de 500 y 1000 mg), se logró un 41% de respuesta completa y un 75% de respuesta total en la que se evaluó la combinación O-FC en el tratamiento de primera línea porque era del 58%.
Mientras que alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal para el antígeno CD52, se administró inicialmente en casos de linfoma linfocítico pequeño recidivantes o resistentes, Hillmen et al. En un ensayo aleatorizado realizado por la FDA, se encontró que el tratamiento de primera elección era más efectivo que el clorambucilo. En este estudio, se informó una respuesta total del 64% con alemtuzumab en casos del (17p). Sin embargo, se sabe que alemtuzumab aumenta el riesgo de infección por CMV y su efecto es bajo en pacientes con tamaños de linfadenomegalia mayores de 5 cm y la toxicidad puede aumentar en los protocolos de combinación. Un estudio de Fase III en Francia y Bélgica que comparó Alemtuzumab + FC (FCA) y FCR
finalizó temprano debido a la alta mortalidad en el brazo de FCA .
En conclusión, los ensayos aleatorios han demostrado que la quimioinmunoterapia es la terapia de primera línea en pacientes que pueden eliminar la terapia dirigida a la remisión. En este sentido, el FCR ha demostrado su valía.
Aunque otras alternativas de quimioinmunoterapia son prometedoras, los datos de estudio aleatorizados para estas aún no están disponibles.
Opciones de tratamiento en ancianos o enfermedades concomitantes
La linfoma linfocítico pequeño es una enfermedad de edad avanzada. En la mayoría de los estudios aleatorizados et al., La mediana de edad de los casos fue inferior a la conocida por la generalidad de los casos de linfoma linfocítico pequeño. En otras palabras, no representan adecuadamente los hechos que encontramos en la vida diaria. Por ejemplo, en el estudio del grupo de estudio alemán (linfoma linfocítico pequeño), solo el 10% de los casos tenían más de 70 años de edad, pero no hubo diferencias en los efectos adversos en los casos mayores o menores de 70 años, posiblemente debido a los criterios para la selección de casos (TFG> 70, Escala acumulativa de clasificación de enfermedades6). Sin embargo, la edad media de linfoma linfocítico pequeño en la población occidental es de 72 años. Aunque la edad por sí sola no es limitante, la morbilidad sin linfoma linfocítico pequeño aumenta con la edad avanzada.
Por lo tanto, en la práctica, algunos de los casos pueden no ser capaces de abolir la FCR estándar o regímenes de tratamiento más activos. Por lo tanto, la búsqueda de las opciones de tratamiento más apropiadas para tales casos continúa.
Entre las opciones de tratamiento en este grupo de pacientes, el clorambucilo sigue siendo el más antiguo. Además, los regímenes que contienen dosis bajas de fludarabina, alemtuzumab y dosis altas de corticosteroides o FCR respaldado por factores estimuladores de colonias sin datos de estudio aleatorizados se encuentran entre otras opciones.
Se ha informado una tasa de respuesta total del 82% cuando clorambucilo y rituximab se usan juntos.
Las aplicaciones de FCR modificadas con dosis reducidas de FC pueden ser una alternativa para los pacientes que no pueden pagar el tratamiento estándar. Aunque FCR-lite, un régimen de tratamiento que contiene dosis similares (FC baja, dosis más alta de rituximab), se recomienda en ancianos, la edad media de los sujetos en este estudio es de 58 años y no tiene datos suficientes para sujetos ancianos.
En otro estudio similar, dosis bajas de fludarabina (12 mg / m2, 1-3 días), ciclofosfamida (150 mg / m2, 1-3 días) y dosis estándar de rituximab (primer ciclo: 375 mg / m2, día 1) , 2 – 6. Ciclos: 500 mg / m2, primer día) en
una serie de 70 casos con una mediana de edad de 70 años, la mitad de los cuales fueron recaídos / resistentes, respuesta completa 35%, respuesta total 70%, frecuencia de infección grave 13%, la mortalidad fue del 4%.
La combinación de bendamustina y rituximab también puede ser una alternativa para este grupo de pacientes, pero debe recordarse que solo el 25% de los casos tenían más de 70 años en el estudio original. Aunque el alemtuzumab se comparó con el clorambucilo, las respuestas generales fueron mejores en el brazo de alemtuzumab (76% versus 56%) en pacientes mayores de 65 años, pero la supervivencia libre de progresión fue indistinguible. En una revisión de revisión de terapias que contienen corticosteroides en dosis altas (+/- rituximab et al. MoAb), señalan el riesgo de infección además de ser efectivos.
En conclusión, la terapia basada en ilbendamustina se puede elegir para pacientes que no pueden pagar la dosis estándar de quimioinmunoterapia, en lugar de terapias dirigidas a la remisión, dosis bajas de terapias basadas en clorambucilo, monitoreo cuidadoso de las combinaciones de fludarabina o, si es necesario, cambios de dosis. El alemtuzumab puede ser otra alternativa en pacientes sin enfermedad de masa densa, pero la supervivencia libre de progresión no es mejor que el clorambucilo en pacientes mayores de 65 años. Los datos de corticosteroides en dosis altas se basan en series de casos pequeñas, pueden ser efectivos pero no se debe descartar el riesgo de infección.
Opciones de tratamiento para casos de linfoma linfocítico pequeño de alto riesgo o recurrentes
Los pacientes que no responden a la fludarabina o la recaída temprana, y las mutaciones del (17p), del (11q) o ZAP70 + o IgVH son pacientes de alto riesgo. Entre estos, los casos del (17p) son el grupo más riesgoso debido a la falta de respuesta al tratamiento o la respuesta corta y la corta vida útil. Los niveles altos de beta 2M, bajo rendimiento (ECOG> 1), aumento de la timidina quinasa sérica, del (17p) y ausencia de mutación de IgVH se definieron como factores de riesgo que pueden afectar el éxito del tratamiento.
Las indicaciones para el tratamiento también deben revisarse en casos recurrentes y el objetivo del tratamiento debe determinarse considerando la respuesta del paciente al tratamiento inicial y el tiempo de respuesta, el rendimiento y las enfermedades concomitantes. Los pacientes cuya respuesta al tratamiento inicial dura más de dos años pueden volver a administrarse su tratamiento anterior. Los tratamientos paliativos (clorambucilo +/- rituximab, bendamustina +/- rituximab, alemtuzumab, dosis bajas de fludarabina o combinaciones, dosis bajas de FCR, nuevos MoAbs, lenalidomida, flavopiridol) se pueden usar en casos que no pueden eliminar los tratamientos completos dirigidos a la remisión.
Los pacientes con fludarabina que no responde o recaída antes de los 12 meses o con una combinación de combinación de fludarabina o trasplante autólogo con una respuesta a corto plazo de menos de dos años y casos de alto riesgo (incluido del17p +, tratamiento joven y de primera línea) son candidatos alogénicos para trasplante de células madre de acuerdo con las recomendaciones de EBMT. .
Los pacientes que no son adecuados para el trasplante deben ser tratados dentro del alcance de los estudios clínicos si es posible.
Además, los resultados de supervivencia sin progresión no son mejores que el clorambucilo en pacientes con del (17p) como primera opción. Los datos de los corticosteroides en dosis altas se basan en series de casos pequeñas, pueden ser efectivos pero no debe excluirse el riesgo de infección.
