¿Qué es el linfoma primario del sistema nervioso central?
El linfoma primario del SNC (LPSNC) representa el 4% de todos los tumores cerebrales y el 4-6% de los linfomas extranodales. La incidencia anual es de 0-5 / 100 000. La mediana de edad fue de 60 años en pacientes sin inmunodepresión. El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) representa aproximadamente el 90-95% de LPSNC. La incidencia de LPSNC en pacientes inmunocomprometidos disminuye con agentes antivirales muy fuertes desarrollados para pacientes con VIH. El parénquima cerebral, la médula espinal, los ojos, los nervios craneales y las meninges pueden estar involucrados y la presentación clínica está relacionada con el área involucrada. La quimioterapia es el componente principal del tratamiento. Sin embargo, los agentes que se seleccionarán en el tratamiento deben superar la barrera del sistema nervioso central (SNC) y administrarse en dosis suficientes. Estudios no comparativos, dosis altas de metotrexato (MTX) apoyaron la adición de dosis altas de ARA-C para mejorar la supervivencia. La dosis requerida de MTX para la penetración del SNC es> 3 g / m2 y debe administrarse dentro de las 3 horas. El papel del rituximab y la quimioterapia intratecal aún no se ha definido. La radioterapia es efectiva en LPSNC pero debe evitarse en la primera serie de tratamiento porque no proporciona neurotoxicidad ni ventaja de supervivencia. La quimioterapia de dosis alta asistida por células madre se puede utilizar en pacientes recidivantes jóvenes y la temozolomida en ancianos.
Patogenia
LPSNC es diferente del perfil de expresión génica y del perfil de expresión génica nodal LDCBG. Se ha enfatizado el papel de la vía de IL-4 y su mediador principal, los factores de transcripción activos de STAT6 en LPSNC, y se ha demostrado que la expresión de STAT6 produce resistencia a altas dosis de metotrexato (1) y aumenta la expresión de SPP1.
Epidemiyoloji
La mediana de edad fue de 60 años en pacientes sin inmunodepresión. La relación hombre / mujer es de 1.5 / 1 y es más común en hombres (3). La mediana de edad en pacientes inmunocomprometidos es entre 30 y 40 años. El riesgo de tener LPSNC antes de la aparición de agentes antivirales activos fue 3000 veces mayor que el riesgo actual (4). La incidencia de LPSNC también aumenta en pacientes con trasplante de órganos inmunocomprometidos (5). La sintomatología B no se observa en LPSNC.
Presentación clínica
El parénquima cerebral, la médula espinal, los ojos, los nervios craneales y las meninges pueden estar involucrados. Por lo general, se presentan al médico con masa intracraneal y dolor de cabeza relacionado, confusión, debilidad y déficit neurológico. Se puede observar paresia, afasia y déficit sensorial, síndrome cerebral orgánico, cambio de personalidad, dolor de cabeza debido al aumento de la presión intracraneal, náuseas, vómitos. Las convulsiones, que pueden ocurrir principalmente debido a la participación profunda del parénquima, son raras.
La afectación ocular se observa en el 20% de los pacientes y algunos pueden tener problemas de visión. La afectación ocular puede ser primaria intraocular o secundaria a la afectación cerebral. El tumor puede contener líquido vítreo, retina, capa coroidea y nervio óptico. Visión borrosa, se puede ver un defecto en el campo visual, la afectación puede ser completamente asintomática.
tumor; hemisferios cerebrales 38%, tálamo 16%, ganglio basal 14%, cuerpo calloso 14%, región periventricular 12%, cerebelo 12.5%, meninges 20%, nervios craneales 16% y nervios espinales pueden contener 1%. En el 16% de los casos, la afectación de meninx se puede detectar mediante un examen citológico de licor. La afectación leptomeníngea aislada ocurre en menos del 5% de los casos de linfoma. El linfoma de la médula espinal es la forma más rara de LPSNC y tiene un pronóstico muy pobre. Puede involucrar la región cervical inferior o superior torácica y dar síntomas consistentes con la región involucrada. La lesión masiva expansiva se puede ver en la resonancia magnética. El diagnóstico diferencial incluye glioma, tumor metastásico, infección por toxoplasma, sarcoidosis, absceso y leucoencefalopatía multifocal progresiva. La biopsia de tejido debe realizarse para el diagnóstico definitivo; biopsia estereotáctica guiada o biopsia abierta. No se recomienda una intervención quirúrgica agresiva porque puede provocar un retraso en la quimioterapia y también déficits neurológicos (7,8). El inicio de corticosteroides antes de la biopsia solo debe usarse en condiciones donde la osmoterapia sola no puede prevenir el edema cerebral que pone en peligro la vida. Su uso puede interferir con la evaluación histológica, lo que resulta en un retraso en el diagnóstico y el tratamiento. El grupo de trabajo internacional LPSNC estandarizó la evaluación diagnóstica. RM de todo el cerebro, TC abdominal con contraste, citología del líquido cefalorraquídeo (LCR), biopsia de médula ósea, examen oftalmológico (incluido el examen con lámpara de hendidura), examen testicular y ultrasonografía. El puntaje IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group) se utiliza para determinar el perfil de riesgo y el pronóstico del paciente (Figura 1).
Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central
La quimioterapia es el componente principal del tratamiento. Sin embargo, los agentes que se seleccionarán en el tratamiento deben superar la barrera del SNC y administrarse en dosis suficientes. La resección total del tumor no se recomienda ya que la resección macroscópica total no es ventajosa en términos de supervivencia (10). En este caso, la tiotepa, ifosfamida, agentes que pueden atravesar la barrera del SNC a niveles bajos a moderados pero que pueden administrarse de forma segura a altas dosis en términos de concentración terapéutica, son metotrexato (MTX) y arabinósido de citosina (ARA-C) y pueden atravesar la barrera hematoencefálica a dosis convencionales. , se debería preferir temozolomida, nitrosura, etc.
La dosis de MTX para la penetración del SNC es> 3 g / m2 y 3 horas proporciona concentraciones citotóxicas en LCR, mientras que este efecto puede no lograrse cuando se administra una dosis de 8 g / m2 en 24 horas. Los estudios no comparativos respaldan la adición de altas dosis de ARA-C a altas dosis de MTX para mejorar la supervivencia. El protocolo de quimioterapia de Ferreri et al., Que incluye la combinación de MTX y ARA-C, ha sido criticado por la baja tasa de remisión completa (RC) y se ha sugerido que resulte de la administración de MTX en 3 semanas en lugar de intervalos de 2 semanas. El protocolo IELSG-20, que incorpora la combinación de MTX y ARA-C, puede considerarse un nuevo estándar de quimioterapia. La temozolomida es un agente alquilante que se tolera fácilmente. Se puede combinar con MTX en pacientes de edad avanzada. Cuando la terapia de primera línea se usó como agente único de temozolomida en pacientes de edad avanzada, la tasa de RC fue del 47% y la mediana de supervivencia fue de 21 meses. En pacientes mayores, este agente también se puede combinar con MTX y rituximab, y la combinación triple tiene una RC del 63% y una supervivencia sin progresión a 3 años (SLP) del 50%. La tasa de recurrencia después de dosis altas de MTX fue del 31% con temozolomida y del 31% con una supervivencia general de 1 año. A pesar de la eficacia de rituximab en LDCBG sistémico, no hay información suficiente sobre su eficacia en el linfoma primario del SNC. Aunque existen pequeñas series de estudios relacionados con su eficacia, existe la sospecha de que cruza la barrera hematoencefálica y se necesitan datos más confiables con ensayos aleatorios antes del uso de rutina. Los datos sobre la efectividad de la radioinmunoterapia son más valiosos. La combinación de MTX-ARA-C es efectiva en los linfomas intraorbitales, pero su concentración en el líquido intraocular puede ser muy variable. Por lo tanto, pueden ocurrir recurrencias tempranas y se recomienda radioterapia (RT) de 35-45 Gy en la globa 2/3 posterior. Según los datos disponibles, la quimioterapia intratecal no debe considerarse como parte del tratamiento estándar de LPSNC.
radioterapia
LPSNC es un tumor radiosensible. Se recomienda la irradiación de todo el cerebro debido al carácter infiltrativo difuso de la enfermedad. No se ha demostrado que la irradiación craneoespinal sea de beneficio adicional, y la morbilidad se asocia con un aumento. En pacientes en los que no se puede aplicar quimioterapia, la irradiación de todo el cerebro con 40-50 Gy es una opción de supervivencia no terapéutica pero de 10 a 18 meses. Se puede lograr un buen manejo de la enfermedad mediante el tratamiento local en linfomas que se originan en meninges, como MZL, SLL, linfoma linfoplasmosítico. La RT generalmente se aplica para la consolidación después de altas dosis de MTX en LPSNC, pero causa neurotoxicidad severa, especialmente en los ancianos. Se pueden implementar tres estrategias diferentes para reducir el impacto negativo de la RT. El primero es no aplicar RT después de la quimioterapia, De hecho, los ensayos aleatorios de fase 3 de 551 pacientes mostraron una mejoría significativa en la SLP pero no marcaron una diferencia en la supervivencia general. Otra aplicación debería ser corregir los parámetros RT. En consecuencia, la RT consolidada de 23-30 Gy mostró la misma eficacia y una mayor neurotolerabilidad. La inclusión de los pacientes con PSSSL en los protocolos de investigación tanto como sea posible ayudará a completar los datos faltantes sobre este tema. Para este propósito, vale la pena considerar la TC de alta dosis y el trasplante autólogo de células madre. Se ha demostrado que la RT consolidada de 23-30 Gy tiene la misma eficacia y una mayor neurotolerabilidad. La inclusión de los pacientes con PSSSL en los protocolos de investigación tanto como sea posible ayudará a completar los datos faltantes sobre este tema. Para este propósito, vale la pena considerar la TC de alta dosis y el trasplante autólogo de células madre. Se ha demostrado que la RT consolidada de 23-30 Gy tiene la misma eficacia y una mayor neurotolerabilidad. La inclusión de los pacientes con PSSSL en los protocolos de investigación tanto como sea posible ayudará a completar los datos faltantes sobre este tema. Para este propósito, vale la pena considerar la TC de alta dosis y el trasplante autólogo de células madre.
Quimioterapia de alta dosis asistida por células madre (Khd-Ydk) en LPSNC
HRV-IAC se aplicó principalmente en pacientes refractarios recaídos. El primer experimento fue la práctica francesa en 1992. Después de 2 ciclos de ARA-C – combinación de etopósido en pacientes con linfoma intraocular recurrente y PSSSL recurrente, la mortalidad relacionada con el tratamiento fue del 23% y la supervivencia general fue del 64% cuando se trató con tiotepa-busulfano y ciclofosfamida después del tratamiento quimiotensible. Aunque es un tratamiento que causa neurotoxicidad grave, ha atraído la atención de los investigadores y ha encontrado un uso generalizado. Hoy en día, el tratamiento de primera línea es la inducción con dosis altas de MTX (principalmente agente único, 2-5 ciclos) seguido de una tasa de RC del 14-21%, con MTX (3 g / m2), BCNU, etopósido, regímenes con metil prednisolona añadida (MVBP) 44%. ha alcanzado Los regímenes de preparación son BEAM y regímenes basados en tiotepa. El régimen de busulfanthiotepa es tóxico y debe evitarse.
Tratamientos de recuperación en LPSNC
En la práctica diaria, la terapia de rescate debe seleccionarse en función de la edad, el rendimiento, el sitio de la recaída, el tratamiento previo y la duración de la respuesta anterior. La mediana de supervivencia después de la recurrencia es de 16 meses (32), pero el riesgo de neurotoxicidad aumenta (35,36). Pocos estudios han dado tratamiento para reducir la neurotoxicidad y mejorar el control de la enfermedad cuando recaen pacientes previamente no publicados; La reinducción con YD-MTX es un ejemplo (37). Teniendo en cuenta que la radioterapia es más activa que muchas quimioterapias de rescate y que la mayoría de estas combinaciones citostáticas no son estudios prospectivos, la radioterapia total del cerebro debe aplicarse en pacientes que no hayan recibido radioterapia previamente. Combinaciones de un solo fármaco o quimioterapia y LCP / OCHT, Ha mostrado resultados alentadores en casos recurrentes después de la quimiorradioterapia. Propiedades La invasión sistémica aislada (no SNC) [3-7% (7)] de los pacientes con quimioterapia convencional contra el linfoma tiene una supervivencia significativamente mejor que las recurrencias del SNC.
Tratamiento de pacientes de edad avanzada
La mayoría de los pacientes mayores de sesenta años son tratados solo con RT y desafortunadamente tienen un pronóstico desfavorable. Los pacientes con dosis más altas de MTX tienen un mejor pronóstico.
