¿Qué es la mielofibrosis?

La mielofibrosis es un tipo raro de cáncer de sangre que afecta la médula ósea y altera la producción normal de células sanguíneas.

La mielofibrosis causa cicatrices fibróticas extensas en la médula ósea, lo que lleva a una anemia severa que puede causar debilidad y fatiga. También puede causar una pequeña cantidad de células de coagulación de la sangre llamadas plaquetas, que aumentan el riesgo de sangrado. Los pacientes con mielofibrosis a menudo tienen un bazo agrandado.

La mielofibrosis está incluida en un grupo de enfermedades llamadas enfermedades mieloproliferativas crónicas. La enfermedad también se conoce con varios nombres, como mielofibrosis idiopática crónica y metaplasia mieloide agnógena.

Básicamente se agrupa de dos maneras: mielofibrosis primaria y mielofibrosis secundaria. La mielofibrosis secundaria se refiere a la mielofibrosis causada por otra enfermedad.

Algunas personas con mielofibrosis no tienen síntomas y pueden no necesitar tratamiento de inmediato. Las personas con formas más graves de la enfermedad pueden necesitar tratamientos agresivos de inmediato. 

Fisiopatología de la mielofibrosis

En pacientes con mielofibrosis primaria, el sistema hematopoyético es el más afectado. Otros sistemas de órganos pueden estar involucrados a través de la hematopoyesis extramedular.

Los estudios de clonalidad en pacientes con mielofibrosis primaria muestran que las células mieloides se originan a partir de células madre clonales; sin embargo, los fibroblastos de médula ósea y, a veces, las células T son policlonales. La causa de la fibrosis excesiva de la médula ósea observada en la mielofibrosis primaria sigue siendo incierta.

Crecimiento transformante beta (TGF-β) de plaquetas, megacariocitos y monocitos, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), interleucina 1 (IL-1), factor de crecimiento epidérmico (EGF) y crecimiento básico de fibroblastos que pueden conducir a la formación de fibroblastos y la proliferación de la matriz extracelular factor (bFGF). Además, la proliferación endotelial y el crecimiento de capilares se observan en la médula ósea y pueden ser el resultado de la producción de TGF-β y bFGF.

La neoangiogénesis es el sello distintivo de los trastornos mieloproliferativos crónicos. Aproximadamente el 70% de los pacientes con mielofibrosis primaria tienen aumentos significativos en la densidad de microvasos de la médula ósea. La neoangiogénesis en la mielofibrosis primaria se observa en la hematopoyesis medular y extramedular. Los niveles elevados de factor de crecimiento endotelial vascular en suero se aceptan como el mecanismo subyacente del aumento de la angiogénesis.

Etología de mielofibrosis

La mayoría de las mutaciones asociadas con mielofibrosis primaria se encuentran en los genes JAK2, MPL, CALR y TET2. Los genes JAK2 y MPL proporcionan instrucciones para crear proteínas que promueven el crecimiento y la división (proliferación) de las células sanguíneas. El gen CALR promueve la producción de proteínas con múltiples funciones. La función de estas proteínas es garantizar que las proteínas recién formadas crezcan adecuadamente y que el calcio que no puede almacenarse en las células esté en los niveles correctos. El gen TET2 proporciona instrucciones para hacer una proteína desconocida. 

Aproximadamente el 65% de los pacientes con mielofibrosis primaria tienen una mutación JAK2, el 20% tiene una mutación CALR y el 10% tiene una mutación MPL. Aproximadamente 10 de los pacientes no tienen ninguna de las mutaciones JAK2, CALR y MPL que se consideran triple negativas. La mielofibrosis primaria triple negativa generalmente se asocia con un peor pronóstico. Los pacientes con PMF mutados por CALR son más jóvenes que sus homólogos con mutación JAK2 y muestran un recuento de plaquetas más alto, un recuento de leucocitos más bajo, un nivel de hemoglobina más alto, una menor incidencia de mutación de empalme y una supervivencia más larga.

No se puede identificar un factor de riesgo específico en la mayoría de los pacientes con mielofibrosis primaria. Sin embargo, la exposición a la radiación, los agentes de contraste de thorotrast y los solventes industriales (por ejemplo, benceno, tolueno) se han asociado con un mayor riesgo. 

Epidemiología de la mielofibrosis

La mielofibrosis primaria es una enfermedad rara y su incidencia anual es de 0.5-1.5 por cada 100,000 personas.

La mielofibrosis primaria parece ser más común en personas blancas que en personas de otras razas. 

Parece haber un ligero predominio masculino para la mielofibrosis primaria; sin embargo, en niños pequeños, las niñas se ven afectadas dos veces más que los niños.

La mielofibrosis primaria se presenta característicamente en individuos mayores de 50 años y la edad promedio de diagnóstico es de alrededor de 65 años. Sin embargo, la enfermedad ocurre en todos los grupos de edad.

Alrededor del 22% de los pacientes afectados son menores de 56 años. La mielofibrosis primaria en niños generalmente ocurre en los primeros 3 años de vida.

Síntomas de mielofibrosis

La mielofibrosis a menudo se desarrolla lentamente. En las primeras etapas de la enfermedad, muchas personas no experimentan signos o síntomas.

A medida que aumenta la interrupción de la producción normal de células sanguíneas, los signos y síntomas pueden incluir:

  • Sensación de cansancio, agotamiento o falta de aliento, a menudo debido a anemia.
  • Dolor o plenitud debajo de las costillas izquierdas debido a un bazo agrandado
  • Moretones fáciles
  • Sangrado fácil
  • Sudoración excesiva durante el sueño (sudores nocturnos)
  • fuego
  • Dolor de huesos
  • Pérdida de apetito y peso.

Diagnóstico de mielofibrosis

Su médico realizará un examen físico y le preguntará acerca de su historial médico, incluidos los síntomas que experimente. Su médico verificará si hay signos de agrandamiento del bazo, el hígado o la anemia.

Después de un examen físico, su médico puede pedirle las siguientes pruebas.

Análisis de sangre
Hemograma completo por lo general indica recuento de células sanguíneas anormales. Los glóbulos rojos (eritrocitos), los glóbulos blancos (leucocitos), las plaquetas (plaquetas) u otros tipos de células sanguíneas a menudo se ven afectados por la MF, y los recuentos pueden ser demasiado altos o demasiado bajos.

Los altos niveles de ácido úrico, bilirrubina y lactato deshidrogenasa pueden indicar la presencia de mielofibrosis  .

Biopsia de médula ósea
Se requiere una biopsia de médula ósea para el diagnóstico de mielofibrosis. A menudo, esto implica inyectar el anestésico local en el área de la cadera y examinar una pequeña médula ósea extraída bajo un microscopio con una aguja.

La biopsia de médula ósea generalmente detecta fibrosis o cicatrización de la médula ósea. La hiperplasia, un aumento en las células precursoras (células que se convierten en glóbulos rojos y blancos maduros y plaquetas) casi siempre ocurre. Este aumento en las células precursoras puede ocurrir en una o más líneas celulares. Por ejemplo, un aumento en el número de megacariocitos que continuarán formando plaquetas en la sangre se conoce como hiperplasia de megacariocitos. Estos megacariocitos también pueden aparecer anormales bajo un microscopio.

Análisis de mutación genética de células sanguíneas
Las mutaciones específicas asociadas con algunos casos de mielofibrosis (p. Ej., JAK2, CALR y MPL) pueden identificarse mediante análisis de mutación genética.

Pruebas de imagen Se
pueden hacer ultrasonidos u otras pruebas para determinar el tamaño del bazo.

Criterios de diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para mielofibrosis

Según la Organización Mundial de la Salud, para el diagnóstico del paciente de mielofibrosis primaria, el paciente debe cumplir con 3 criterios principales y 1 criterio menor.

Criterios principales

  • Proliferación y atipia de megacariocitos acompañados de reticulina y / o fibrosis de colágeno (que tienen 2 o 3 grados en una escala de 0 a 3)
  • No cumple con los criterios de la OMS para ET, PV, BCR-ABL1, leucemia mielógena crónica positiva, síndromes mielodisplásicos u otra neoplasia mieloide
  • Presencia de mutación JAK2, CALR o MPL o ausencia de estas mutaciones, presencia de otro marcador clonal o ausencia de mielofibrosis reactiva

Criterios menores

  • Anemia no relacionada con ninguna otra afección.
  • Leucocitosis ≥ 11 x 10  9  / L
  • Bazo agrandado en la mano
  • El nivel de LDH se eleva por encima del límite superior normal del rango de referencia.
  • Leucoeritroblastosis

Factores de riesgo de mielofibrosis

En la mielofibrosis, la presencia de cualquiera de los siguientes factores de riesgo indica que un paciente ya tiene un riesgo moderado.

  • Nivel de hemoglobina <10 g / dL
  • Recuento de leucocitos> 25 × 10  9  / L
  • Edad> 65 años
  • Adicción a la transfusión de esfera roja
  • Células blásticas circulantes 1 1%
  • Recuento de plaquetas <100 × 10  9  / L
  • Presencia de síntomas relacionados con la enfermedad (sudores nocturnos, pérdida de peso, bazo agrandado)
  • Cariotipo negativo

La esplenomegalia emergente o creciente se considera un marcador de progresión de la enfermedad en la mielofibrosis.

Pronóstico basado en factores de riesgo al momento del diagnóstico

Los modelos de pronóstico temprano, como el Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico (IPSS) desarrollado por IWG-MRT, predicen el pronóstico en función de los factores de riesgo en el diagnóstico. Por lo tanto, IPSS y modelos similares son adecuados para casos recién diagnosticados. Los 5 factores pronósticos negativos en IPSS se enumeran a continuación:

  • Edad> 65 años
  • Síntomas relacionados con la enfermedad (sudores nocturnos, pérdida de peso, bazo agrandado)
  • Hemoglobina <10 g / dL
  • Recuento de glóbulos blancos> 25 × 10  9  / L
  • Células blásticas circulantes 1 1%

Los pacientes se asignan a una de las 4 categorías de riesgo según el número de factores de riesgo disponibles.

Interpretación de los factores de riesgo de IPSS

  • 0 Factor de riesgo – Bajo riesgo – 11.4 años de supervivencia promedio
  • 1 Factor de riesgo – Moderado 1 – 7.9 años de supervivencia promedio
  • 2 Factores de riesgo – Moderado 2 – 4 años de supervivencia promedio
  • ≥3 Factor de riesgo – Alto – Supervivencia promedio de 2.3 años

Pronóstico basado en la progresión de la enfermedad.

El Sistema de puntuación de pronóstico dinámico internacional (DIPSS), también desarrollado por IWG-MRT, tiene en cuenta la progresión de la enfermedad con el tiempo y puede utilizarse para evaluar el pronóstico a medida que mejora la condición del paciente. 

DIPSS utiliza los mismos factores pronósticos negativos que los IPSS, pero los agrava de manera diferente. Al determinar las categorías de riesgo, la hemoglobina por debajo de 10 g / dL recibe una puntuación de 2, mientras que otros factores de riesgo se cuentan como 1.

Interpretación de los factores de riesgo DIPSS

  • 0 Factor de riesgo – Bajo riesgo – Inaccesible
  • 1-2 Factor de riesgo – Medio 1 – Supervivencia promedio de 14.2 años
  • 3-4 Factor de riesgo – Medio 2 – 4 años de supervivencia promedio
  • 5-6 Factor de riesgo – Alto – 1.5 años de supervivencia promedio

Tratamiento de mielofibrosis

Dado que hay muy pocas opciones curativas para la mielofibrosis, la mayoría de los tratamientos están destinados a minimizar los síntomas. Hoy, el único tratamiento para la mielofibrosis es el trasplante alogénico de células madre. Sin embargo, no son adecuados para el trasplante alogénico de células madre, ya que la mayoría de los pacientes son de edad avanzada. Por lo tanto, los tratamientos se centran en aliviar los síntomas, que se denominan tratamientos paliativos. El objetivo principal de la terapia paliativa es eliminar los síntomas asociados con la disminución de los recuentos sanguíneos, mejorar la calidad de vida y reducir el riesgo de progresión a leucemia aguda. Además, algunos pacientes con mielofibrosis permanecen asintomáticos durante años y pueden no requerir tratamiento urgente. Lo único que debe hacerse para estos pacientes es el control y el seguimiento regulares.

Hoy en día, aunque el tratamiento definitivo solo se puede realizar con trasplante alogénico de células madre, después de la identificación de la señal irregular de Janus quinasa (JAK) en las neoplasias mieloproliferativas, los avances terapéuticos se han acelerado.

Los tratamientos para la mielofibrosis se enumeran a continuación.

Trasplante de células madre

Actualmente, el único tratamiento curativo es el trasplante alogénico de células madre. Los trasplantes de células madre tienen riesgos asociados con complicaciones. Por esta razón, generalmente es adecuado para personas sanas menores de 60 años y con un donante «armonioso». Las pautas actuales solo sugieren realizar un trasplante de células madre en pacientes jóvenes con enfermedad de alto riesgo.

Tratamientos dirigidos

Como se señaló anteriormente, el descubrimiento de mutaciones JAK2 en 2005 condujo al desarrollo de una terapia dirigida para personas con mielofibrosis. El inhibidor de JAK1 / JAK2 ruxolitinib es el primer medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de la mielofibrosis. En agosto de 2019, la FDA aprobó el uso de fedratinib para el tratamiento de la mielofibrosis . Esta aprobación  condujo a la actualización de las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer para la inclusión de fedratinib como la primera opción de tratamiento para mielofibrosis de riesgo medio y alto en pacientes con recuento de plaquetas ≥50 × 10  9 / L. Además, fedratinib se incluyó en la guía como una opción terapéutica de segunda línea.

Otros medicamentos llamados inmunomoduladores, como la lenalidomida y la talidomida, también se usan para tratar la mielofibrosis sintomática.

El interferón es una terapia inmunológica que funciona reduciendo el exceso de células sanguíneas no saludables y reduciendo las citocinas que causan fibrosis en la médula ósea. Funciona mejor en aquellos con mielofibrosis temprana secundaria a PV o ET. El interferón tiene importantes efectos secundarios que pueden ser difíciles de tolerar.

Tratamientos sintomáticos

Dado que la mayoría de los pacientes se encuentran con mielofibrosis a una edad avanzada y que la mielofibrosis es una enfermedad crónica, los tratamientos sintomáticos son extremadamente importantes para limitar los síntomas y mantener una alta calidad de vida. Los tratamientos sintomáticos incluyen:

  • La terapia con andrógenos (oximetolona, ​​danazol), una versión sintética de las hormonas masculinas) puede usarse para mejorar la anemia.
  • La eritropoyetina es un medicamento que alienta al cuerpo a producir glóbulos rojos y se ha demostrado que mejora la anemia en el 30-50% de los pacientes.
  • Hidroxiurea  :   es un medicamento que se cree que interfiere con la síntesis de ADN y se usa en el tratamiento de otros trastornos sanguíneos. Se ha demostrado que reduce el tamaño del bazo y ayuda a controlar el recuento de plaquetas y glóbulos blancos.
  • Cladribina: es un medicamento que puede inhibir la síntesis de ADN y prevenir la proliferación de células.
  • Esplenectomía: dado que un bazo agrandado puede ser una fuente de molestia, su extracción puede aliviar los síntomas. La extirpación quirúrgica del bazo tiene riesgos, ya que juega un papel importante en la lucha contra la infección. Las indicaciones para la esplenectomía en pacientes que continúan con la esplenomegalia a pesar del tratamiento farmacológico incluyen trombocitopenia, transfusión de glóbulos rojos frecuentes e hipertensión portal sintomática. Un estudio de esplenectomía en 314 pacientes con mielofibrosis encontró que el 75% se benefició del procedimiento al resolver la trombocitopenia grave y hacerla independiente de la transfusión. En este estudio, la mediana del beneficio duró 1 año. Si la extirpación quirúrgica del bazo no es posible, se puede administrar una breve radioterapia al bazo para mejorar temporalmente los síntomas.

Ensayos clínicos

Los estudios clínicos son cruciales para ampliar nuestro conocimiento de esta enfermedad. Actualmente se están probando muchos tratamientos nuevos e interesantes con ensayos clínicos en curso hoy. Hoy en día, la investigación se está expandiendo rápidamente, enfocándose en tipos de drogas como inhibidores alternativos de JAK, agentes para aquellos con o sin dependencia de transfusiones, agentes antifibrinolíticos, inhibidores de telomerasa, inhibidores BET. Además, se están explorando muchas estrategias de combinación de drogas. Estos estudios dan esperanza para el futuro sobre el tratamiento de la enfermedad. Si no se beneficia de otros tratamientos, puede comunicarse con su médico y participar en un ensayo clínico.

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