Síndrome de Treacher Collins

¿Qué es el síndrome de Treacher Collins?

El síndrome de Treacher Collins (TCS) es un trastorno genético raro que se caracteriza por anomalías pronunciadas en la cabeza y la cara. Las anomalías craneofaciales incluyen el subdesarrollo del complejo cigomático, pómulos, mandíbulas, paladar y boca, lo que puede conducir a dificultades respiratorias y nutricionales. Además, las personas afectadas pueden tener malformaciones en los ojos, incluida la pendiente descendente de la brecha entre los párpados superior e inferior (grietas palpebrales) y anomalías de las estructuras del oído externo y medio que pueden causar pérdida auditiva. Las anomalías cerebrales y del comportamiento, como la microcefalia y el retraso psicomotor, también se han informado de vez en cuando como parte de la afección. Los síntomas específicos y las características físicas asociadas con el síndrome de Treacher Collins pueden variar de persona a persona. Si bien algunas personas pueden tener un poco de discapacidad para ser diagnosticadas, otros pueden desarrollar complicaciones graves y potencialmente mortales. El síndrome de Treacher Collins es causado principalmente por cambios (mutaciones) en el área.El  gen TCOF1  también está asociado con mutaciones en los  genes POLR1B, POLR1C  o  POLR1D . En el  caso de TCOF1  y  POLR1B , el modo de herencia es autosómico dominante  mientras  que es autosómico recesivo para  POLR1C  . Por el contrario,  se KRS  tanto autosómica recesiva y se asocia con mutaciones  en polr1d  sido reportados.

Síndrome de Treacher Collins Síntomas y síntomas

Los síntomas y la gravedad del síndrome de Treacher Collins pueden variar significativamente de una persona a otra, incluso entre los miembros de la misma familia. Algunas personas pueden ser demasiado ligeras para ser identificadas; otros pueden tener anormalidades significativas y potencial para complicaciones respiratorias potencialmente mortales. Es importante tener en cuenta que las personas afectadas no tendrán todos los síntomas que se analizan a continuación.

Los principales rasgos característicos del síndrome de Treacher Collins incluyen ciertos huesos de la cara, orejas y tejidos blandos alrededor de los ojos. Las personas afectadas tienen rasgos faciales distintivos y potencialmente desarrollan problemas de audición y visión. Las anormalidades del síndrome de Treacher Collins son típicamente simétricas (casi iguales en ambos lados de la cara) y se encuentran al nacer (congénitas). El desarrollo del habla y el lenguaje puede verse comprometido por la pérdida de audición, el paladar hendido o la mandíbula y los problemas de las vías respiratorias. La inteligencia generalmente no se ve afectada, pero las anomalías cerebrales y del comportamiento, como la microcefalia y el retraso cognitivo, rara vez se informan como parte de la afección.

Los bebés con síndrome de Treacher Collins exhiben pómulos subdesarrollados (hipoplásicos) (malares), lo que hace que esta parte de la cara parezca plana o encarnada. La mandíbula inferior (hueso de la mandíbula) no está completamente desarrollada (hipoplasia del hueso de la mandíbula), lo que hace que la mandíbula y la mandíbula inferior parezcan anormalmente pequeñas (micrognatia). Algunas estructuras óseas (p. Ej., Procesos coronoides y condiloides) que conectan partes del hueso de la mandíbula inferior a los músculos pueden ser inusualmente planas o ausentes. Los bebés afectados también pueden presentar subdesarrollo (hipoplasia faríngea) en la garganta. Con el subdesarrollo de la mandíbula inferior (hipoplasia mandibular) y / o la pequeñez anormal de la mandíbula (micrognatia), la hipoplasia faríngea puede contribuir a problemas nutricionales y / o dificultades respiratorias (insuficiencia respiratoria) en la primera infancia. Los niños, puede experimentar apnea obstructiva del sueño, que se caracteriza por breves interrupciones repetidas en la respiración normal y el movimiento del aire durante el sueño. Algunas personas que se ven gravemente afectadas pueden desarrollar dificultades respiratorias potencialmente mortales. 

Las anormalidades adicionales que pueden contribuir a la respiración o las dificultades nutricionales incluyen el estrechamiento u obstrucción de las vías respiratorias nasales (estenosis o atresia coanal). Algunos niños pueden ser identificados con “secuencia de Pierre Robin”, que incluye micrognatia severa, un lenguaje que reemplaza más de lo habitual (glosoptosis), con o sin cierre incompleto del techo (paladar hendido). Incluso en pacientes en los que el paladar está fusionado, aún puede permanecer arqueado, lo que puede afectar la nutrición y la respiración. Además, las malformaciones de la boca y la mandíbula pueden causar anomalías en los dientes, como dientes subdesarrollados (hipoplásticos) y / o desalineados (maloclusión). Se han reportado anormalidades dentales adicionales, incluyendo dientes faltantes (agenesia dental),

Las personas con TCS pueden desarrollar pérdida auditiva debido a la transmisión de ondas sonoras desde el oído medio (pérdida auditiva). La pérdida auditiva conductiva generalmente es causada por anormalidades que afectan las estructuras del oído medio, y las personas con TCS también pueden tener tres huesos pequeños (es decir, incus, malleus y estribo) donde las ondas de sonido se transmiten en el oído medio. Además, las estructuras del oído externo a menudo están ausentes, pequeñas o malformadas (microtia), estrechamiento (estenosis) u obstrucción (atresia) en los canales del oído externo. Los oídos externos pueden arrugarse o torcerse. Por el contrario, el oído interno generalmente no se ve afectado, aunque se ha informado la malformación del órgano espiral óseo en el oído interno (cóclea) y las estructuras (aparato vestibular) que juegan un papel en el equilibrio en el oído interno. Síntomas adicionales,

Muchos bebés con síndrome de Treacher Collins tienen anormalidades en el tejido que rodea los ojos. Estas diferencias oculares pueden dar a las personas afectadas una apariencia de cara triste. El síntoma ocular más común es la inclinación hacia abajo hacia la abertura entre los párpados superior e inferior (fisuras palpebrales). Los síntomas adicionales incluyen muesca en el párpado inferior o rotura del tejido del párpado faltante (coloboma), ausencia de pestañas parciales en el párpado inferior, ojos cruzados (estrabismo) y conductos lagrimales estrechos (dacrostenosis). Ocasionalmente, aparecen malformaciones del ojo y pueden incluir muesca u hendidura o ojos anormalmente pequeños (microftalmia) del tejido con deficiencia de iris. Algunos pacientes pueden experimentar pérdida de visión. El grado de discapacidad visual varía según la gravedad y la combinación de anomalías oculares.

Aproximadamente el 5% de las personas con síndrome de Treacher Collins experimentan problemas neurológicos como deficiencias en el desarrollo o retraso psicomotor. Sin embargo, la inteligencia suele ser normal. Sin embargo, pueden surgir problemas con el desarrollo del habla debido a la pérdida de audición, el paladar hendido o las dificultades para producir sonido debido a un deterioro estructural. Algunas personas con el síndrome de Treacher Collins muestran anormalidades físicas adicionales como ojos muy separados, muescas en el párpado superior, deformidad nasal, una boca anormalmente ancha (macrostomía), agrandamiento inusual del cabello del cuero cabelludo hacia las mejillas, defectos cardíacos congénitos y / o malformación gastrointestinal.

Causas del síndrome de Treacher Collins

El síndrome de Treacher Collins es causado por la mutación de los genes TCOF1, POLR1B, POLR1C o POLR1D. En el caso de TCOF1, el modo de herencia es autosómico dominante, pero se han observado casos muy raros de mutación autosómica recesiva. Las mutaciones en POLR1B son autosómicas dominantes mientras que en POLR1C son autosómicas recesivas y pueden ser autosómicas dominantes o autosómicas recesivas para POLR1D.

Las enfermedades genéticas están determinadas por la combinación de genes para un rasgo particular que se encuentra en los cromosomas del padre y la madre. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se requiere una copia de un gen anormal para que ocurra la enfermedad. Para TCOF1, POLR1B y POLR1D, el gen anormal puede ser heredado de ambos padres o ser el resultado de una nueva mutación (cambio genético espontáneo) en el individuo afectado. En aproximadamente el 60% de los pacientes con síndrome de Treacher Collins, la mutación es una nueva mutación que ocurre al azar (espontáneamente) sin antecedentes familiares previos (mutación de novo). Sin embargo, un padre puede verse ligeramente afectado e ignorar que tiene el trastorno. El riesgo de transmitir el gen anormal del progenitor afectado a la descendencia es del 50% por cada embarazo. El riesgo es el mismo para niños y niñas.

Los trastornos genéticos recesivos (por ejemplo, el síndrome de Treacher Collins causado por mutaciones POLR1C o POLR1D) ocurren cuando un individuo hereda el mismo gen anormal para el mismo rasgo de cada padre. Si una persona recibe un gen normal y un gen para la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no muestra síntomas. El riesgo de que dos padres sustitutos pasen el gen defectuoso y tengan un hijo afectado es del 25% por embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador como un padre en cada embarazo es del 50%. Un niño tiene un 25% de posibilidades de obtener un gen normal de ambos padres y no ser genéticamente afectado por esta característica.

Las mutaciones del gen TCOF1 causan la mayoría de los casos del síndrome de Treacher Collins (alrededor del 80%). TCOF1 lleva instrucciones que codifican (crean) una proteína conocida como melaza. El papel exacto del gen TCOF1 en el desarrollo del síndrome de Treacher Collins no se comprende completamente. Los investigadores han determinado que desempeña un papel en la creación de algunas estructuras pequeñas que se encuentran en las células que combinan proteínas (ribosomas). Esto es especialmente importante para la formación de un grupo de células llamadas células de la cresta neural que ocurren muy temprano durante el desarrollo embrionario y conducen a la mayor parte del hueso y el cartílago subyacentes.

Las condiciones causadas por defectos en la formación de ribosomas (biogénesis) se llaman ribosomopatías. POLR1B codifica una subunidad de ARN polimerasa 1, mientras que POLR1C y POLR1D codifican subunidades de ARN polimerasas I y III, cada una de las cuales también es necesaria para la biogénesis de ribosomas. Las mutaciones en TCOF1, POLR1B, POLR1C y  POLR1D parecen ser  posibles  .Estas mutaciones causan un ensamblaje de proteínas inadecuado y no permiten que las células neurales y de la cresta neural específicas satisfagan las necesidades de crecimiento y crecimiento del embrión durante el desarrollo. Como el síndrome de Treacher Collins es muy variable, los investigadores piensan que factores genéticos adicionales y posiblemente ambientales también pueden desempeñar un papel en la gravedad variable del trastorno. Para respaldar este concepto, los datos experimentales recientes han demostrado que la mutación desempeña un papel fundamental en la protección contra el daño del ADN inducido por el estrés oxidativo en las células nerviosas y en la orientación del eje durante la división de las células neurales, que afectan el desarrollo de la cabeza y la cara.

Frecuencia del Síndrome de Treacher Collins

El síndrome de Treacher Collins afecta a hombres y mujeres por igual. La prevalencia en la población general se estima entre 1 en 10,000-50,000 personas. Es posible que algunos individuos levemente afectados no sean diagnosticados, lo que dificulta determinar su verdadera frecuencia en la población general. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente que los padres y quizás los hermanos de un niño afectado por el síndrome de Treacher Collins, junto con una mutación en TCOF1, POLR1B, POLR1C o POLR1D, sean examinados, incluso si parecen no verse afectados. Esto es importante para la planificación familiar futura. No debe suponerse que la mutación en un niño afectado ocurre espontáneamente porque cada padre no muestra diferencia facial. Sin embargo,

Diagnóstico del síndrome de Treacher Collins

El diagnóstico del síndrome de Treacher Collins se realiza sobre la base de una evaluación clínica integral, un historial detallado del paciente y la identificación de los hallazgos físicos característicos. Muchas anomalías asociadas, como la malformación o la ausencia del oído externo, están presentes al nacer.

Los estudios de rayos X confirmarán la presencia y / o extensión de algunas anormalidades craneofaciales observadas. Por ejemplo, tales pruebas de imagen muestran el subdesarrollo de la mandíbula inferior (hipoplasia mandibular), la presencia y / o extensión y / o presencia de hipoplasia que afecta ciertas partes del cráneo (micrognatia).

Además, en individuos afectados con pocos síntomas, se puede demostrar un examen clínico detallado y una imagen de rayos X de algunos rasgos característicos (por ejemplo, hipoplasia de los arcos cigomáticos) asociados con el síndrome de Treacher Collins. Dado que el síndrome de Treacher Collins comparte varias características físicas que pueden ocurrir en otros síndromes craneofaciales, muchos investigadores recomiendan realizar una verificación de diagnóstico a través de pruebas genéticas moleculares y / o en algunos casos, una historia familiar cuidadosa y detallada.

Pruebas genéticas moleculares para confirmar un diagnóstico,  TCOF1, POLR1B, POLR1C  y  POLR1D disponible a través de laboratorios de investigación comerciales y académicos para detectar mutaciones en sus genes. Aproximadamente el 80% de los individuos tienen una mutación identificable del gen TCOF1. Además, si se ha detectado una mutación en un miembro de la familia cuya confirmación genética de TCOF1, POLR1B, POLR1C o POLR1D se detecta, la mutación se puede detectar antes del nacimiento (prenatal) mediante amniocentesis y muestreo de vellosidades coriónicas. En algunos casos, la ecografía fetal que utiliza ondas sonoras reflejadas para crear una imagen del feto en desarrollo puede revelar hallazgos característicos que sugieren el síndrome de Treacher Collins. Los familiares, especialmente los padres y hermanos, de un individuo diagnosticado con el síndrome de Treacher Collins, los casos leves deben ser cuidadosamente examinados, a menudo no reconocidos y no diagnosticados.

Tratamiento del Síndrome de Treacher Collins

No existe cura para el síndrome de Treacher Collins. El tratamiento se dirige a síntomas específicos que son evidentes en cada persona. El tratamiento puede requerir los esfuerzos coordinados de un equipo de especialistas. 

Los médicos monitorean regularmente a las personas con síndrome de Treacher Collins para detectar algunas anormalidades que pueden deberse al trastorno. Por ejemplo, la audición de una persona afectada debe ser monitoreada cuidadosamente para detectar cualquier aparición de pérdida auditiva. La evaluación de la audición de un bebé es crítica y se debe realizar una evaluación completa al comienzo de la vida, antes de un año de edad y más tarde, para garantizar el desarrollo adecuado del habla.

Se utiliza un instrumento (oftalmoscopio) para visualizar el interior del ojo y detectar cualquier posibilidad de discapacidad visual. Este examen es importante para proporcionar pasos preventivos apropiados y / o tratamiento rápido para aquellos que exhiben anormalidades en los ojos asociadas con el síndrome de Treacher Collins (por ejemplo, Koloboms, estrabismo, microftalmia). Las personas afectadas también deben ser monitoreadas para detectar anomalías en la mandíbula y los dientes.

La intervención temprana es importante para garantizar que los niños afectados alcancen su potencial. Los servicios especiales que pueden ser útiles incluyen terapia del habla, apoyo social especial y otros servicios médicos, sociales y / o profesionales.

Se recomienda el asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias.

Tratamiento quirurgico

En algunos pacientes, puede ser necesaria la reconstrucción quirúrgica de malformaciones craneofaciales. La cirugía se puede realizar para reparar hendiduras del paladar, reconstruir la mandíbula o reparar otros huesos (p. Ej., Huesos malares, complejo de mejillas) en el cráneo. Los procedimientos quirúrgicos específicos utilizados y la edad a la que se realiza la cirugía dependen de la gravedad de las malformaciones, la salud general y su preferencia personal.

Por ejemplo, se pueden tratar diferentes anomalías a diferentes edades. El paladar hendido generalmente se corrige alrededor de los 1-2 años. La reconstrucción cigomática y orbitaria generalmente ocurre a la edad de 5-7 años. La reconstrucción del oído externo e interno generalmente se observa alrededor de los 6 años. El alargamiento o la reconstrucción del hueso de la mandíbula pueden variar de recién nacido a joven, según el grado y la gravedad de la afección.

Las vías aéreas obstructivas pueden ser un problema grave que no siempre está claro para los padres o los médicos. Se puede usar un estudio de sueño o siesta para ayudar a determinar la gravedad de la obstrucción y puede afectar el plan de tratamiento. En individuos gravemente afectados, se puede colocar quirúrgicamente un tubo en la tráquea para proporcionar una vía aérea efectiva, un procedimiento llamado traqueotomía. Puede ser necesario un procedimiento conocido como distracción mandibular, utilizado para aumentar la longitud del hueso de la mandíbula. Se puede implantar un tubo en el estómago para garantizar que los bebés afectados con dificultades nutricionales obtengan suficientes calorías (gastrostomía).

Se pueden requerir múltiples cirugías para tratar diversas anormalidades craneofaciales asociadas con el síndrome de Treacher Collins. A pesar del número de cirugías, los resultados varían de persona a persona, y el resultado rara vez es completamente correctivo.

En algunos individuos, se puede realizar un procedimiento para ayudar a corregir las malformaciones del oído medio y la pérdida auditiva conductiva asociada. Sin embargo, los audífonos especiales, como los audífonos relacionados con los huesos (BAHA), pueden ser suficientes para la mayoría de los pacientes en lugar de la cirugía. Los audífonos conectados al hueso transmiten el sonido directamente del oído al oído interno, sin pasar por el canal auditivo externo y el oído medio (ambos a menudo se ven afectados en personas con síndrome de Treacher Collins). La cirugía reconstructiva se puede realizar para ayudar a corregir los trastornos funcionales y del oído externo. razones estéticas: generalmente, el oído externo debe reconstruirse primero.

Tratamientos Adicionales

Se pueden usar anteojos correctivos, lentes de contacto, cirugía u otras técnicas de apoyo para mejorar la visión en algunos casos en personas con anomalías oculares y discapacidad visual asociada en personas con síndrome de Treacher Collins. Se pueden usar dientes artificiales (prótesis), implantes dentales, aparatos ortopédicos, cirugía dental y / u otros procedimientos correctivos para corregir anomalías dentales.

Consideraciones de anestesia

Los problemas estructurales de la vía aérea asociados con el síndrome de Treacher Collins pueden dificultar que los anestesiólogos manejen y mantengan una vía aérea durante la cirugía. Para planificar una estrategia anestésica de la mejor manera, se debe realizar una evaluación preoperatoria integral y una evaluación adecuada con una historia clínica completa.

Nueva investigación de tratamiento

Los modelos animales del síndrome de Treacher Collins, que ayuda al cuerpo a eliminar células dañadas, enfermas o no deseadas, Tcof1, Polr1b, Polr1c y Polr1d se activan de manera anormal por la proteína p53, lo que conduce a la pérdida de células de la cresta neural craneal y, en consecuencia, características características del hueso craneal-facial y del cartílago características del síndrome de Treacher Collins. sucede. Los investigadores están explorando formas de inhibir la función de p53 o bloquear mecanismos que conducen a la activación de p53 para prevenir el desarrollo del síndrome de Treacher Collins. Los avances recientes en estudios de modelos animales que imitan el síndrome de Treacher Collins en humanos muestran que los suplementos antioxidantes dietéticos pueden proteger las células de las crestas neurales y neurales del daño durante la embriogénesis y facilitar el desarrollo craneofacial normal.

Algunos investigadores están investigando el uso de células auxiliares (células madre derivadas de tejido adiposo) en el tejido adiposo para mejorar los resultados quirúrgicos en individuos con trastornos craneofaciales, como el síndrome de Treacher Collins. Los resultados iniciales han demostrado que los resultados quirúrgicos pueden mejorarse usando estas células madre para ayudar a estimular el rebrote de las áreas afectadas. Sin embargo, esta terapia es experimental y controvertida y requiere más investigación para determinar su viabilidad como terapia potencial.

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