Le Myélome Multiple

Le myélome multiple est un cancer du sang qui survient dans un type de globule blanc appelé plasmocyte. Les cellules plasmatiques sont un type de globule blanc présent dans la moelle osseuse. Des plasmocytes sains vous aident à combattre les infections en produisant des anticorps qui reconnaissent et attaquent les microbes.

Dans le myélome multiple, les plasmocytes cancéreux s’accumulent dans la moelle osseuse et évincent les cellules sanguines saines. Au lieu de produire des anticorps utiles, les cellules cancéreuses produisent des protéines anormales qui peuvent entraîner des complications.

Parce que le cancer affecte souvent diverses parties du corps telles que la colonne vertébrale, le crâne, le bassin et les côtes, on l’ appelle myélome multiple. Le myélome multiple est également appelé myélome plasmocytaire ou myélome .

Le myélome multiple est le deuxième cancer hématologique le plus fréquent. L’incidence de la maladie est d’environ 5 pour 100 000. L’âge moyen au diagnostic est de 67 ans et seulement 3 % des patients diagnostiqués ont moins de 45 ans. Par rapport à la race blanche, il est deux fois plus fréquent chez la race noire. Les hommes sont légèrement plus touchés que les femmes.

Causes et facteurs de risque du myélome multiple

La cause exacte du myélome multiple est inconnue.

Le risque de développer un myélome multiple est plus élevé si :

• Sexe masculin
• Plus de 50
• Course noire
• Surpoids ou obésité (pour chaque augmentation de cinq unités de l’indice de masse corporelle, le risque de myélome multiple augmente de 11%.)
• Exposition aux radiations
• Travailler dans l’industrie pétrochimique

Gammopathie monoclonale d’importance indéterminée (MGUS) : Il s’agit d’une affection qui amène les plasmocytes à produire des protéines M. Cela ne pose généralement aucun problème. Cependant, une gammapathie monoclonale d’importance incertaine peut évoluer vers un myélome multiple au fil du temps.Un autre facteur de risque de myélome multiple est une histoire de gammapathie monoclonale d’importance incertaine (MGUS). C’est une condition qui amène les plasmocytes à produire des protéines M. Cela ne pose généralement aucun problème. Dans une faible mesure , cependant, une gammapathie monoclonale d’importance incertaine peut évoluer vers un myélome multiple au fil du temps.

Myélome multiple latent : Le myélome multiple latent augmente le risque de développer un myélome multiple. Les personnes diagnostiquées avec ce trouble précancéreux développent un myélome multiple à un taux de 10 % par an au cours des 5 premières années.

Il existe des anomalies génétiques dans le myélome multiple. Les anomalies chromosomiques couramment rencontrées dans cette maladie, telles que la trisomie des chromosomes impairs, t(11;14) et del(13q), ne sont pas associées à un plus mauvais pronostic. Cependant, environ 25 % des patients atteints d’une maladie nouvellement diagnostiquée présentent des anomalies associées à un plus mauvais pronostic, telles que t(4;14), t(14;16) et del(17p). Les anomalies moins courantes associées à un pronostic plus défavorable incluent t(14;20) et ≥4 copies de 1q.

Les mutations génétiques associées au myélome multiple comprennent ATM, BRAF, CCND1, DIS3, FAM46C, KRAS, NRAS et TP53.

Symptômes du myélome multiple

Les patients atteints de myélome multiple à un stade précoce peuvent être asymptomatiques.

Au fur et à mesure que la maladie progresse, les symptômes suivants peuvent apparaître :

• Anémie
• Élévation du calcium
• Insuffisance rénale
• Fractures pathologiques
• Douleur osseuse, en particulier dans la colonne vertébrale, la poitrine et la hanche
• La nausée
• Constipation
• Perte d’appétit
• Confusion mentale
• La faiblesse
• Infections récurrentes fréquentes
• Perte de poids
• Soif extrême
• Faiblesse ou engourdissement des jambes et des bras
• Problèmes de vue

Types de myélome multiple

Il existe deux principaux sous-types de myélome multiple en fonction de leur structure cellulaire :

• Myélome multiple hyperdiploïde : Les cellules myélomateuses ont plus de chromosomes que la normale. Ce type représente environ 45 % des cas de myélome multiple et est généralement moins agressif.
• Myélome multiple hypodiploïde : Les cellules myélomateuses ont moins de chromosomes que la normale. C’est le type le plus agressif, affectant environ 40 % des personnes atteintes de la maladie.

Outre la classification selon les structures cellulaires, il existe différents types de myélome multiple et de maladies précancéreuses avant le myélome multiple :

• Myélome à chaîne légère
• Myélome non sécrétoire
• Plazmacytome solitaire
• Plasmocytome extramédullaire
• Gammopathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS)
• Myélome multiple latent (SMM)
• Myélome à immunoglobuline D (IgD)
• Myélome à immunoglobulines E (IgE)

Diagnostic myélome multiple

Un examen physique de routine, des tests sanguins et des tests d’urine peuvent révéler des preuves de ce cancer.

Si votre médecin détecte des signes de myélome multiple alors que vous ne présentez aucun symptôme, des tests supplémentaires seront nécessaires. 

Analyses de sang et d’urine

Des analyses de sang et d’urine sont utilisées pour vérifier les protéines M. Ces protéines peuvent être causées par un myélome multiple ou d’autres conditions. Les cellules cancéreuses produisent également une protéine appelée bêta-2 microglobuline, qui peut être trouvée dans le sang. Des tests sanguins peuvent également être utilisés pour évaluer les éléments suivants :

• Bêta-2 microglobuline
• Sérum chaîne légère lambda
• Sérum chaîne légère kappa
• Rapport Kappa / Lambda
• Pourcentage de plasmocytes dans la moelle osseuse
• Tests de la fonction rénale
• Frottis périphérique
• Hémogramme
• Taux de calcium sérique
• Taux d’acide urique
• Lactate déshydrogénase (LDH)

Tests d’imagerie

Les radiographies, les IRM ou les tomodensitogrammes peuvent être utilisés pour déterminer si les os ont été endommagés par le myélome multiple.

Biopsie

Au cours de la biopsie, votre médecin prélève un petit échantillon de moelle osseuse avec une longue aiguille. Après qu’un échantillon est prélevé, il est vérifié pour les cellules cancéreuses dans le laboratoire. Divers tests peuvent identifier les types d’anomalies dans les cellules et la vitesse à laquelle les cellules se multiplient.

Ces types de tests sont utilisés pour déterminer si vous souffrez d’un myélome multiple ou d’une autre maladie. Si un myélome multiple est détecté, des tests peuvent montrer à quel point il a progressé. 

Critères diagnostiques du myélome multiple

Les critères mis à jour pour le diagnostic du myélome ont un impact significatif sur la gestion de la maladie.

Pendant des décennies, le diagnostic du myélome multiple a nécessité la présence de lésions des organes cibles connues sous le nom de critères CRAB, notamment une augmentation du taux de calcium, un dysfonctionnement rénal, une anémie et des lésions osseuses destructrices.

Les critères révisés de l’IMWG contrôlent trois conditions définissant le myélome en plus des caractéristiques classiques du CRAB. La présence d’au moins un de ces marqueurs est considérée comme suffisante pour le diagnostic du myélome multiple, indépendamment de la présence ou de l’absence de symptômes ou de caractéristiques de CRAB. Chacun de ces marqueurs s’est avéré associé à un risque d’environ 80 % ou plus de développer des lésions organiques liées au myélome dans les deux ans dans au moins deux études indépendantes.

La nouvelle définition du myélome multiple actif est :

Cellules plasmatiques clonales de la moelle osseuse > 10 % ou plasmocytome osseux ou extramédullaire prouvé par biopsie et au moins une des caractéristiques CRAB et événements définissant le myélome suivants :

• Preuve de dommages aux organes cibles attribuables au trouble sous-jacent de la prolifération des plasmocytes, en particulier :
  • Hypercalcémie : Calcium sérique > 0,25 mmol/L (> 1 mg/dL) supérieur à la limite supérieure de la normale ou > 2,75 mmol/L (> 11 mg/dL)
  • Insuffisance rénale : Clairance de la créatinine < 40 ml par minute ou créatinine sérique > 177 mol/L (> 2 mg/dL)
  • Anémie : Valeur d’hémoglobine > 20 g/L inférieure à la limite la plus basse de la normale ou valeur d’hémoglobine < 100 g/L
  • Lésions osseuses : Une ou plusieurs lésions ostéolytiques sur la radiographie squelettique, la TDM ou la TEP/TDM. Si moins de 10 % de plasmocytes clonaux sont présents dans la moelle osseuse, de multiples lésions osseuses sont nécessaires pour le différencier d’un plasmocytome solitaire avec une atteinte minimale de la moelle osseuse.
• Un ou plusieurs des biomarqueurs suivants de malignité :
  • 60 % ou plus de plasmocytes clonaux dans la biopsie de la moelle osseuse
  • Le rapport de la chaîne légère libre avec/sans sérum à 100 ou plus, à condition que le niveau absolu de la chaîne légère d’intérêt soit d’au moins 100 mg/L.
  • Lésions focales multiples à l’IRM d’une taille d’au moins 5 mm ou plus.

Stadification du myélome multiple

Pour la stadification du myélome multiple, certains résultats de tests, qui sont également utilisés dans le diagnostic, sont utilisés.

Caractéristiques de stade 0 (myélome multiple latent ou asymptomatique) :

• 10 à 60 % de protéines monoclonales sériques (immunoglobuline A ou immunoglobuline G) supérieures ou égales à 30 g/L, ou de protéines monoclonales urinaires supérieures ou égales à 500 mg en 24 heures et/ou de plasmocytes clonaux de moelle osseuse
• La formule sanguine, les taux de calcium et la fonction rénale sont normaux
• Non perceptible dans les os ou les organes
• Aucun signe d’accumulation de protéines amyloïdes (Amylose)

Caractéristiques de l’étape 1 :

• La bêta-2 microglobuline est inférieure à 3,5 mg/L.
• L’albumine est de 3,5 g/dL ou plus.
• Les études cytogénétiques n’indiquent pas de changements cellulaires à haut risque.
• Les taux de lactate déshydrogénase (LDH) sont normaux.

Caractéristiques de l’étape 2 :

• Tous les myélomes multiples qui ne relèvent pas du stade 1 ou du stade 3 sont considérés comme du stade 2.
• La bêta-2 microglobuline est comprise entre 3,5 mg/L et 5,5 mg/L.
• La cytogénétique ne montre pas de risque élevé ou ne peut pas être déterminée.

Caractéristiques de l’étape 3 :

• Bêta-2 microglobuline 5,5 mg/L ou plus
• La cytogénétique montre des modifications chromosomiques à haut risque dans les cellules de myélome et/ou des taux élevés de lactate déshydrogénase.

Traitement du myélome multiple

Pour les types de myélome multiple à faible risque, votre médecin peut surveiller de près votre maladie avec une méthode d’attente et de surveillance, ou planifier un traitement approprié pour empêcher la progression de la maladie.

Les options de traitement suivantes sont disponibles pour le traitement du myélome multiple :

Chimiothérapie : les  médecins administrent généralement des médicaments de chimiothérapie dans un mélange. Les agents de chimiothérapie utilisés dans le traitement du myélome multiple comprennent :

• Bendamustin
• Cyclophosphamide 
• Doxorubis
• Étoposide (VP-16)
• doxorubisine liposomale 
• Melfalan
• Vincristine

Corticostéroïdes :  Ces médicaments peuvent aider d’autres traitements à mieux fonctionner. Pendant la chimiothérapie, votre médecin peut vous prescrire de la dexaméthasone ou de la prednisone pour atténuer les effets secondaires.

Thérapies ciblées :  Ces médicaments ciblent des protéines, des gènes ou des tissus et empêchent le cancer de se développer.

Immunomodulateurs : Les médicaments immunomodulateurs renforcent vos cellules immunitaires afin qu’elles puissent attaquer les cellules cancéreuses. Ils empêchent également la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, garantissant que les cellules myélomateuses de votre moelle osseuse ne peuvent pas être nourries. Les médicaments comprennent :

• Lénalidomide 
• Pomalidomide 
• Thalidomide

Anticorps monoclonaux anti CD38 : Les anticorps monoclonaux aident votre système immunitaire à trouver et à détruire les cellules myélomateuses. Cette méthode de traitement est également appelée immunothérapie.

• Daratumumab 
• Élotuzumab 
• Isatuximab

Inhibiteurs du protéasome: Arrête le processus de consommation de protéines supplémentaires dans les cellules. Les cellules myélomateuses produisent un grand nombre de protéines. Lorsqu’elles s’accumulent, les cellules cancéreuses meurent. Ces médicaments comprennent :

• Bortézomib
• Carfilzomib
• Ixazomib

Inhibiteurs de l’histone désacétylase (HDAC) : Ils affectent les gènes actifs dans vos cellules. Si vous avez déjà essayé le bortézomib et un médicament immunomodulateur, votre médecin peut essayer cette option de traitement.

• Panobinostat

Inhibiteur de protéine d’exportation nucléaire : Tue les cellules tumorales en retenant une protéine appelée XPO1. Il s’agit d’un traitement de nouvelle génération approuvé par la FDA pour les personnes atteintes de myélome multiple qui ont essayé au moins quatre traitements différents et qui ont échoué.

• Selinexor

Conjugués anticorps-médicaments : Belantamab mafodotin-blmf est le seul médicament actuellement classé comme inhibiteur de l’antigène de maturation des cellules B. C’est une combinaison d’un anticorps monoclonal et d’une toxine. Si au moins quatre autres traitements ont déjà été essayés et traités, il est prescrit pour que la toxine puisse le tuer en attaquant la protéine qui protège la cellule cancéreuse.

Thérapie par les cellules T du récepteur de l’antigène chimérique (CAR) : Votre système immunitaire l’utilise pour combattre les cellules cancéreuses. La thérapie par les cellules T du récepteur d’antigène chimérique (CAR) implique des versions de cellules T immunitaires dont les gènes ont été modifiés pour se lier aux cellules cancéreuses. Vous pouvez recevoir de l’idecabtagene vicleucel (Abecma), également appelé ide-cel, si vous avez essayé au moins quatre types de traitement différents.

Interférons : Les cellules de la moelle osseuse et certains globules blancs sécrètent cette substance semblable à une hormone. Les interférons peuvent ralentir la croissance des cellules myélomateuses lorsqu’ils sont utilisés comme médicament. Si vous avez été traité et êtes en rémission, vous pouvez recevoir de l’interféron, ce qui signifie que votre médecin n’a vu aucun signe de myélome dans votre corps.

Greffe de cellules souches

Une greffe de moelle osseuse, également connue sous le nom de greffe de cellules souches, est une procédure pour remplacer votre moelle osseuse malade par une moelle osseuse saine.

Avant une greffe de moelle osseuse, des cellules souches hématopoïétiques sont prélevées dans votre sang. Vous recevez ensuite de fortes doses de chimiothérapie pour détruire votre moelle osseuse malade. Vos cellules souches sont ensuite implantées dans votre corps et commencent à régénérer votre moelle osseuse.

Traitements osseux

Si le myélome multiple cause des lésions osseuses douloureuses, votre médecin peut recommander d’autres traitements.

Bisphosphonates : Ce type de médicament aide à ralentir la dégradation osseuse. Vous pouvez prendre ces médicaments sous forme de comprimés ou par injection. Il s’agit notamment du pamidronate et de l’acide zolédronique.

Anticorps monoclonaux : Le dénosumab peut aider à empêcher les cellules de décomposer votre os.

Radiothérapie : Utilise de puissants faisceaux d’énergie pour endommager les cellules myélomateuses et arrêter leur croissance. Ce type de traitement est parfois utilisé pour tuer rapidement les cellules myélomateuses dans une zone particulière du corps. Par exemple, cela peut être fait lorsqu’un amas anormal de plasmocytes forme une tumeur appelée plasmocytome qui provoque des douleurs ou détruit les os.

Pronostic du myélome multiple

Le myélome multiple a des taux de survie très variables. Le temps de survie est dans une large gamme de 1 an à 20 ans. Pour les patients de plus de 65 ans n’ayant pas subi de greffe de cellules souches, la durée moyenne de survie est d’environ 3 ans. La survie à 5 ans chez les patients du même groupe d’âge ayant subi une greffe de cellules souches est supérieure à 50 %. Les jeunes patients ont une survie de 15 ans et plus.

Il existe différentes méthodes pour prédire le pronostic. L’un d’eux utilise des valeurs de protéine c-réactive (CRP) et de bêta-2 microglobuline.

Selon cette méthode :

• Si les niveaux des deux protéines sont inférieurs à 6 mg/L, la survie médiane est de 54 mois.
• Si le niveau d’un seul composant est inférieur à 6 mg/L, la médiane de survie est de 27 mois.
• Si les taux des deux valeurs protéiques sont supérieurs à 6 mg/L, la médiane de survie est de 6 mois.