Lymphome Extranodal à Cellules NK / T

Le lymphome extranodal à cellules NK / T est une tumeur maligne rare et agressive provenant de cellules NK (natural killer) provenant de cellules T. Il peut survenir sous deux formes différentes, le lymphome extranodal à cellules NK / T et la leucémie à cellules NK. Le lymphome extranodal à cellules NK / T implique généralement les régions médianes de la cavité nasale, de la cavité buccale et / ou du pharynx, moins fréquemment la peau, les yeux, le tractus gastro-intestinal, les testicules, la glande salivaire. La leucémie à cellules NK se produit avec une implication généralisée.

Les patients atteints sont généralement âgés de 50 à 60 ans et sont plus fréquents chez les hommes.

Symptômes du lymphome extranodal NK / T

Le plus souvent (~ 80% des cas) saignements de nez, obstruction des voies respiratoires supérieures, perforation et / ou déformation du palais dur, lésions nécrotiques de la cavité nasale, nasopharynx (y compris anneau amygdalien de Waldeyer), sinus paranasaux, lésions palatines et / ou orbitales s’applique avec. Moins fréquemment, les patients présentent ces signes et symptômes, y compris des zones extranasales telles que la peau, les voies respiratoires supérieures, le tractus gastro-intestinal, l’utérus et les testicules. Rarement, les individus présentent des symptômes non associés à la région de la tête / du cou. Des recherches supplémentaires peuvent être trouvées que ces personnes ont une implication cachée dans la tête et le cou. Cependant, ~ 10 des patients présentent des lésions cutanées telles que des masses sous-cutanées solitaires ou multiples (qui peuvent s’ulcérer) dans les bras ou les jambes, tandis que les autres ~ 10% sont présents avec des masses dans le tractus gastro-intestinal inférieur.(cela peut être accompagné de saignements ou d’obstruction), des glandes salivaires, des testicules, des muscles ou d’autres atteintes d’organes sans signe de lésions dans les zones de la tête / du cou Dans ces cas, il y a relativement peu d’implication des ganglions lymphatiques sauf à la suite d’une invasion directe des zones non nodales. 35 à 45% des patients ont des antécédents de malaise, de fièvre, de sueurs nocturnes et / ou de perte de poids. La plupart des patients (70-75%) reçoivent un diagnostic de maladie de stade I ou II précoce, tandis que les autres ont une maladie de stade III ou IV beaucoup plus sévère. Rarement, il existe des preuves d’une complication potentiellement mortelle, une lymphohistiocytose hémophagocytaire chez les patients atteints d’une maladie de stade III ou IV. De plus, dans de rares cas, les patients ont une maladie courante impliquant des infiltrats malins du foie, de la rate, des ganglions lymphatiques, de la moelle osseuse et / ou du sang. Ces cas,

Environ 45% des patients présentent des taux sériques élevés de lactate déshydrogénase. Cette augmentation de l’enzyme sérique est un mauvais indicateur pronostique. Les patients atteints d’un lymphome extranodal à cellules NK / T ont également des taux d’ADN plasmatique élevés d’EBV. Bien que l’évaluation de ces niveaux au moment du diagnostic soit en corrélation avec l’étendue de la charge tumorale, une analyse en série de ces niveaux pendant le traitement fournit des preuves de la réponse des tumeurs au traitement et à la maladie résiduelle. Ces patients peuvent présenter des symptômes tels qu’une anémie et un faible taux de leucocytes.

Diagnostic du lymphome extranodal NK / T

Le diagnostic de lymphome extranodal à cellules NK / T dépend des découvertes histologiques selon lesquelles les infiltrats tissulaires biopsiés contiennent des lymphocytes exprimant CD3, des molécules cytotoxiques (granzyme B, perforine, TIA1) et EBV. Une biopsie de la moelle osseuse est recommandée pour déterminer son rôle dans ce trouble. Analyses TEP-CT corps entier Il est recommandé de déterminer l’étendue de la maladie au moment de l’admission et de surveiller les effets des interventions thérapeutiques. La charge tumorale de la maladie de chaque individu et la réponse aux traitements ont également été estimées en dosant les taux plasmatiques d’ADN d’EBV. Le lymphome extranodal à cellules NK / T peut être imité avec deux maladies bénignes impliquant la prolifération de cellules NK non malignes dans le tractus gastro-intestinal. Il s’agit de l’entéropathie des cellules tueuses naturelles (NK) et de la gastropathie lymphomatoïde. Le trouble lymphoprolifératif à cellules T lent du système gastro-intestinal, un autre trouble lymphoprolifératif du système gastro-intestinal, peut également imiter un lymphome extranodal à cellules NK / T. Ce trouble chronique provoque CD + 4, CD8 +, CD + 4, CD8 +, dans les couches muqueuses du tractus gastro-intestinal pour donner divers symptômes du tractus gastro-intestinal. Elle implique la prolifération des cellules T CD4- / CD8- ou CD4 + / CD8 +. Bien qu’il s’agisse généralement d’un trouble persistant et bénin, un pourcentage faible mais significatif de cas a évolué vers des lymphomes agressifs.

Traitement du lymphome extranodal NK / T

Il utilise la chimiothérapie et, le cas échéant, la radiothérapie dans le traitement du lymphome extranodal à cellules NK / T. Les premières chimiothérapies étaient basées sur des schémas similaires à CHOP (cyclophosphamide, anthracycline, vincristine et prednisolone). Celles-ci n’ont été que marginalement réussies car, comme découvert plus tard, les cellules NK malignes dans le lymphome extranodal à cellules NK / T hébergeaient excessivement la protéine de résistance multidrogue 1. Cette protéine exporte une variété de molécules, y compris les anthracyclines et la vincristine, de leurs cellules parentes, amenant ainsi ces cellules à développer une résistance à l’adriamycine et à la vincristine et donc à des régimes de type CHOP et CHOP. Des études ultérieures ont découvert que la L-asparaginase (les cellules NK n’expriment pas la L-asaraginase) et, dans une moindre mesure, des médicaments antinéoplasiques à base de platine (par exemple le carboplatine) sont actifs dans ces cellules. Selon ce,

Applications de traitement:

• Les maladies localisées de stade I et 2 sont traitées avec une combinaison de rayonnement local suivi de DeVIC (dexaméthasone, étopoxyde, ifosfamide et carboplatine). Les taux de survie sans progression et globale à cinq ans avec ce régime sont de 70 à 72% et de 61 à 63%, respectivement. Un régime alternatif, appelé CCRT-VIDL, associe le cisplatine et le rayonnement suivi de l’étopoxyde, de l’ifosfamide, du cisplatine et de la dexaméthasone pour fournir une réponse complète de 87 et 73% et 5 taux de survie globale, respectivement.
  • Les patients qui ont une réponse partielle ou une rechute à ce régime sont traités avec le régime SMILE. Les détails du régime SMILE sont fournis ci-dessous.
• Les maladies courantes de stade III et IV sont traitées avec SMILE, c’est-à-dire dexaméthasone, méthotrexate, ifosfamide, L-asparaginase et étoposide. Le régime permet d’obtenir une réponse complète et des taux de survie globale à 5 ans de 45 et 47%, respectivement. Parfois, la pégaspartase est utilisée à la place de la L-asparaginase.
  • Les patients qui répondent totalement ou partiellement à ce régime peuvent ensuite être traités avec un régime de transplantation de cellules souches autologues, une chimiothérapie palliative et / ou des médicaments expérimentaux.

Médicaments expérimentaux

Il existe de nombreux schémas thérapeutiques utilisant des agents non chimiothérapeutiques pour cibler des éléments spécifiques connus ou supposés jouer un rôle dans la survie des cellules malignes dans un pourcentage significatif de cas de lymphome extranodal à cellules NK / T. Les cibles doivent être déterminées comme surexprimées ou présentes dans les tissus malins de chaque cas avant le traitement. Les cibles testées sont listées ci-dessous:

• PD1  : PD-L1 est largement surexprimé dans le lymphome extranodal à cellules NK / T en tant que conséquence évidente de l’infection à EBV. Le pembrolizumab et le nivolumab sont des préparations d’anticorps monoclonaux qui se lient au récepteur de mort cellulaire programmée 1 sur les lymphocytes, bloquant ainsi l’action de PD-L1 en supprimant les effets anticancéreux de ces cellules. Chez 7 patients atteints d’un lymphome extranodal à cellules NK / T réfractaire ou récidivant, 5 patients ont eu une réponse complète et 2 patients une réponse partielle au pembrolizumab. De plus, 2 patients ont eu une réponse complète ou 1 partielle à Nivolumab chez 3 patients atteints d’un lymphome extranodal à cellules NK / T récurrent. 
• CD30  : ~ 40% des cas de lymphome extranodal à cellules NK / T expriment la protéine membranaire de surface CD30 des cellules malignes. Deux rapports de cas ont montré qu’un anticorps monoclonaux ciblant CD30 (conjugué à l’agent cytoxique / antinéoplasique auristatine E, brentuximab vedotin) est utile dans le traitement du lymphome extranodal récurrent à cellules NK / T.
• CD38  : CD38 est presque toujours exprimé dans les cellules malignes du lymphome extranodal à cellules NK / T. Un patient atteint de cette maladie a connu une rémission complète lorsqu’il était traité avec un anticorps cytotoxique anti-CD38, le Daratumumab, après une rechute après chacun des deux cycles de chimiothérapie.
• Antigènes EBV : Les cellules infectées par EBV expriment des protéines virales LMP1 et LMP2 sur leurs membranes de surfaceet sont donc des cibles potentielles pour l’attaque des cellules T cytotoxiques (CTL). Les études ont utilisé des CTL conçus pour attaquer et tuer les cellules exprimant LMP1 et / ou LMP2. Onze patients atteints d’un lymphome extranodal à cellules NK / T réfractaire ou récidivant ont été traités avec leurs propres CTL conçus pour tuer les cellules exprimant la LMP1 / 2. Neuf patients ont eu des rémissions permanentes (> 4 ans), 1 patient a eu une rémission complète durant seulement 9 mois et 2 patients n’ont pas répondu au traitement. Dans une deuxième étude, deux patients atteints d’une maladie localisée et avancée qui étaient en rémission complète après une chimiothérapie (avec ou sans radiothérapie) ont reçu leurs propres CTL conçus pour tuer les cellules porteuses de LMP1 / 2. Un patient a rechuté après 32 mois, tandis que les 7 autres patients avaient une survie sans progression et une survie globale de 100% et 90%.
• Protéines Bcl-2: Les protéines Bcl-2 sont une famille de protéines qui régulent l’apoptose cellulaire. Le vénétoclax (également appelé ABT-199) est un médicament à petite molécule qui favorise indirectement l’activation de deux protéines induisant l’apoptose, la protéine X associée à Bcl-2 et le tueur antagoniste homologue de Bcl-2, favorisant ainsi la mort cellulaire. Il est approuvé pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique. Des études sont actuellement en cours pour évaluer les effets du vénétoclax sur le lymphome extranodal NK / T réfractaire et récurrent.

Les petites molécules JAK3 (par exemple Tofacitinib), JAK1 / JAK2 (par exemple AZD1480), STAT3 (par exemple WP1066) et DDX3X (par exemple RK-33) sont étudiées dans des expériences précliniques in vitro en tant qu’inhibiteurs NK / T malins potentiels. prolifération et survie cellulaires. Ils poursuivent leurs efforts pour tester les patients atteints de lymphomes extranodaux NK / T présentant des mutations activatrices ou une surexpression des cibles spécifiées en tant qu’agents thérapeutiques potentiels.