Lymphome primitif du système nerveux central

Qu’est-ce que le lymphome du système nerveux central primaire?

Le lymphome primaire du SNC (LPSNC) représente 4% de toutes les tumeurs cérébrales et 4-6% des lymphomes extranodaux. L’incidence annuelle est de 0-5 / 100 000. L’âge médian était de 60 ans chez les patients sans suppression immunitaire. Le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) représente environ 90 à 95% des LPSNC. L’incidence de LPSNC chez les patients immunodéprimés diminue avec des agents antiviraux très puissants développés pour les patients VIH. Le parenchyme cérébral, la moelle épinière, les yeux, les nerfs crâniens et les méninges peuvent être impliqués et la présentation clinique est liée à la zone d’implication. La chimiothérapie est la principale composante du traitement. Cependant, les agents à sélectionner dans le traitement doivent dépasser la barrière du système nerveux central (SNC) et être administrés en doses suffisantes. Etudes non comparatives, le méthotrexate à haute dose (MTX) a soutenu l’ajout d’ARA-C à haute dose pour améliorer la survie. La dose requise de MTX pour la pénétration du SNC est> 3 g / m2 et doit être administrée dans les 3 heures. Le rôle du rituximab et de la chimiothérapie intrathécale n’a pas encore été défini. La radiothérapie est efficace dans le LPSNC mais doit être évitée dans la première série de traitements car elle n’apporte pas de neurotoxicité ni d’avantage de survie. La chimiothérapie à haute dose assistée par cellules souches peut être utilisée chez le jeune patient en rechute et le témozolomide chez les personnes âgées.

Pathogenèse

LPSNC est différent du profil d’expression génique et du profil d’expression génique LDGCB nodal. Le rôle de la voie IL-4 et de son principal médiateur, les facteurs de transcription actifs STAT6 dans les LPSNC, a été souligné et il a été démontré que l’expression de STAT6 produit une résistance au méthotrexate à haute dose (1) et une augmentation de l’expression de SPP1.

Epidémiologie

L’âge médian était de 60 ans chez les patients sans suppression immunitaire. Le ratio patient / homme est de 1,5 / 1 et il est plus fréquent chez l’homme (3). L’âge médian des patients immunodéprimés se situe entre 30 et 40 ans. Le risque d’avoir un LPSNC avant l’émergence d’agents antiviraux actifs était 3000 fois plus élevé que le risque actuel (4). L’incidence de LPSNC est également augmentée chez les patients transplantés d’organes immunodéprimés (5). La symptomatologie B n’est pas observée dans le LPSNC.

Présentation clinique

Le parenchyme cérébral, la moelle épinière, les yeux, les nerfs crâniens et les méninges peuvent être impliqués. Ils présentent généralement au médecin une masse intracrânienne et des maux de tête, confusion, faiblesse et déficit neurologique associés. Parésie, aphasie et déficit sensoriel, syndrome organique du cerveau, changement de personnalité, maux de tête dus à une augmentation de la pression intracrânienne, nausées, vomissements peuvent être observés. Les crises, qui peuvent survenir principalement en raison d’une atteinte parenchymateuse profonde, sont rares.

L’atteinte oculaire est observée chez 20% des patients et certains peuvent avoir des problèmes de vision. L’atteinte oculaire peut être intraoculaire primaire ou secondaire à l’atteinte cérébrale. La tumeur peut contenir du liquide vitreux, de la rétine, une couche choroïdienne et un nerf optique. Une vision floue, un défaut du champ visuel peut être vu, l’implication peut être complètement asymptomatique.

tumeur; hémisphères cérébraux 38%, thalamus 16%, ganglion basal 14%, corps calleux 14%, région périventriculaire 12%, cervelet 12,5%, méninges 20%, nerfs crâniens 16% et nerfs rachidiens peuvent contenir 1%. Dans 16% des cas, l’atteinte du méninx peut être détectée par examen cytologique de la liqueur. Une atteinte leptoméningée isolée se produit dans moins de 5% des cas de lymphome. Le lymphome de la moelle épinière est la forme la plus rare de LPSNC et a un très mauvais pronostic. Il peut impliquer la région cervicale inférieure ou thoracique supérieure et donner des symptômes cohérents avec la région impliquée. Une lésion de masse expansible peut être observée à l’IRM. Le diagnostic différentiel comprend le gliome, la tumeur métastatique, l’infection à toxoplasme, la sarcoïdose, l’abcès et la leucoencéphalopathie multifocale progressive. Une biopsie tissulaire doit être effectuée pour un diagnostic définitif; biopsie stéréotaxique guidée ou biopsie ouverte. Une intervention chirurgicale agressive n’est pas recommandée car elle peut entraîner un retard de la chimiothérapie ainsi que des déficits neurologiques (7,8). L’initiation des corticostéroïdes avant la biopsie ne doit être utilisée que dans des conditions où l’osmothérapie seule ne peut pas prévenir un œdème cérébral potentiellement mortel. Son utilisation peut interférer avec l’évaluation histologique, entraînant un retard dans le diagnostic et le traitement. Le groupe de travail international LPSNC a standardisé l’évaluation diagnostique. IRM du cerveau entier, TDM abdominale à contraste amélioré, cytologie du liquide céphalorachidien (LCR), biopsie de la moelle osseuse, examen ophtalmologique (y compris l’examen à la lampe à fente), examen testiculaire et échographie. Le score IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group) est utilisé pour déterminer le profil de risque et le pronostic du patient (figure 1).

Traitement du lymphome primitif du système nerveux central

La chimiothérapie est l’élément principal du traitement. Cependant, les agents à sélectionner dans le traitement doivent dépasser la barrière CNS et être administrés en doses suffisantes. La résection totale de la tumeur n’est pas recommandée car la résection totale macroscopique n’est pas avantageuse en termes de survie (10). Dans ce cas, le tiotépa, l’ifosfamide, des agents qui peuvent traverser la barrière du SNC à des niveaux faibles à modérés mais qui peuvent être administrés en toute sécurité à des doses élevées en termes de concentration thérapeutique, sont le méthotrexate (MTX) et la cytosine arabinoside (ARA-C) et peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique à des doses conventionnelles. , témozolomide, nitrosure.

La dose de MTX pour la pénétration du SNC est> 3 g / m2 et 3 heures fournissent des concentrations cytotoxiques dans le LCR, alors que cet effet peut ne pas être atteint lorsqu’une dose de 8 g / m2 est administrée en 24 heures. Des études non comparatives soutiennent l’ajout d’ARA-C à haute dose à du MTX à haute dose pour améliorer la survie. Le protocole de chimiothérapie de Ferreri et al., Y compris la combinaison de MTX et d’ARA-C, a été critiqué pour le faible taux de rémission complète (CR) et a été suggéré comme résultant du MTX administré en 3 semaines au lieu de 2 semaines d’intervalle. Le protocole IELSG-20, qui incorpore la combinaison de MTX et ARA-C, peut être considéré comme une nouvelle norme de chimiothérapie. Le témozolomide est un agent d’alkylation qui est facilement toléré. Il peut être associé au MTX chez les patients âgés. Lorsque le traitement de première intention a été utilisé comme témozolomide en monothérapie chez des patients âgés, le taux de RC était de 47% et la survie médiane était de 21 mois. Chez les patients plus âgés, cet agent peut également être associé au MTX et au rituximab, et la triple combinaison a une RC de 63% et une survie sans progression (PFS) à 3 ans de 50%. Le taux de CR avec le témozolomide était de 31% chez les patients récidivants après une dose élevée de MTX et de 31% dans la survie globale à 1 an. Malgré l’efficacité du rituximab dans le LDGCB

systémique, les informations sur son efficacité dans le lymphome primaire du SNC sont insuffisantes. Bien qu’il existe de petites séries d’études liées à son efficacité, on soupçonne qu’il traverse la barrière hémato-encéphalique et des données plus fiables sont nécessaires avec des essais randomisés avant une utilisation de routine. Les données sur l’efficacité de la radio-immunothérapie sont plus précieuses. La combinaison de MTX-ARA-C est efficace dans les lymphomes intra-orbitaires, mais sa concentration dans le liquide intraoculaire peut être très variable. Par conséquent, des récidives précoces peuvent survenir et une radiothérapie (RT) 35-45 Gy est recommandée dans les 2/3 globules postérieurs. Sur la base des données disponibles, la chimiothérapie intrathécale ne doit pas être considérée comme faisant partie du traitement standard du LPSNC.

Radiothérapie

Le LPSNC est une tumeur radiosensible. L’irradiation de l’ensemble du cerveau est recommandée en raison du caractère infiltrant diffus de la maladie. L’irradiation craniospinale ne s’est pas révélée être un avantage supplémentaire, et la morbidité est associée à une augmentation. Chez les patients pour lesquels la chimiothérapie ne peut pas être appliquée, l’irradiation du cerveau entier avec 40-50 Gy est une option de survie non thérapeutique mais de 10 à 18 mois. Une bonne prise en charge de la maladie peut être obtenue par un traitement local dans les lymphomes provenant de méninges, tels que MZL, SLL, lymphome lymphoplasmositique. La RT est généralement utilisée pour la consolidation après une dose élevée de MTX dans le LPSNC, mais provoque une neurotoxicité sévère, en particulier chez les personnes âgées. Trois stratégies différentes peuvent être mises en œuvre pour réduire l’impact négatif de la RT. La première consiste à ne pas appliquer la RT après la chimiothérapie, En fait, les essais randomisés de phase 3 de 551 patients ont montré des changements significatifs dans la SSP mais n’ont pas fait de différence dans la survie globale. Une autre application devrait être de corriger les paramètres RT. En conséquence, la RT consolidante 23-30 Gy a montré la même efficacité et une neurotolérabilité accrue. L’inclusion des patients PSSSL dans les protocoles de recherche autant que possible aidera à compléter les données manquantes sur ce sujet. À cette fin, la TDM à haute dose et la greffe de cellules souches autologues méritent d’être envisagées. Il a été démontré que la RT consolidative 23-30 Gy a la même efficacité et une neurotolérabilité accrue. L’inclusion des patients PSSSL dans les protocoles de recherche autant que possible aidera à compléter les données manquantes sur ce sujet. À cette fin, la TDM à haute dose et la greffe de cellules souches autologues méritent d’être envisagées. Il a été démontré que la RT consolidative 23-30 Gy a la même efficacité et une neurotolérabilité accrue. L’inclusion des patients PSSSL dans les protocoles de recherche autant que possible aidera à compléter les données manquantes sur ce sujet. À cette fin, la TDM à haute dose et la greffe de cellules souches autologues méritent d’être envisagées.

Chimiothérapie assistée par cellules souches à haute dose (Khd-Ydk) à LPSNC

HRV-IAC a été appliqué principalement chez les patients réfractaires en rechute. La première expérience a été la pratique française en 1992. Après 2 cycles de combinaison ARA-C – étoposide chez des patients présentant un lymphome intraoculaire récurrent et un PSSSL récurrent, la mortalité liée au traitement était de 23% et la survie globale était de 64% lorsqu’elle était traitée avec du thiotépa-busulfan et du cyclophosphamide après un traitement chimiotensible. Bien qu’il s’agisse d’un traitement qui provoque une neurotoxicité grave, il a attiré l’attention des chercheurs et a été largement utilisé. Aujourd’hui, le traitement de première intention est l’induction avec du MTX à forte dose (principalement un seul agent, 2 à 5 cycles) suivi d’un taux de CR de 14 à 21%, avec du MTX (3 g / m2), du BCNU, de l’étoposide, des régimes à base de méthyl prednisolone ajoutée (MVBP) 44%. a atteint. Les schémas de préparation sont des schémas à base de BEAM et de thiotépa. Le schéma de busulfanthiotépa est toxique et doit être évité.

Traitements de récupération dans LPSNC

Dans la pratique quotidienne, la thérapie de sauvetage doit être sélectionnée en fonction de l’âge, de la performance, du site de rechute, du traitement précédent et de la durée de la réponse précédente. La survie médiane après récidive est de 16 mois (32), mais le risque de neurotoxicité augmente (35,36). Peu d’études ont donné un traitement pour réduire la neurotoxicité et améliorer le contrôle de la maladie en cas de rechute de patients non libérés auparavant; La ré-induction avec YD-MTX en est un exemple (37). Étant donné que la radiothérapie est plus active que de nombreuses chimiothérapies de sauvetage et que la plupart de ces combinaisons cytostatiques ne sont pas des études prospectives, la radiothérapie du cerveau entier doit être appliquée chez les patients qui n’ont pas reçu de radiothérapie auparavant. Association unique de médicaments ou de chimiothérapie et LCP / OCHT, et des résultats encourageants dans les cas récurrents après chimioradiothérapie. Propriétés L’invasion systémique isolée (non-SNC) [3-7% (7)] des patients avec une chimiothérapie anti-lymphome conventionnelle a une survie significativement meilleure que les récidives du SNC.

Traitement des patients âgés

La plupart des patients de plus de soixante ans sont traités par RT seule et ont un mauvais pronostic. Les patients avec des doses plus élevées de MTX ont un meilleur pronostic.

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