Médicaments Antihyperlipidémiques

Les maladies coronariennes sont la principale cause de décès et d’invalidité chez les hommes et les femmes dans les pays développés. L’hyperlipidémie est un facteur de risque principal et important de maladie coronarienne. L’utilisation de statines pour traiter l’hyperlipidémie et réduire le fardeau des maladies cardiaques est l’une des plus grandes avancées thérapeutiques cardiovasculaires de l’histoire récente.

Le cholestérol et les triglycérides sont classés comme lipides et sont tous deux des composants normaux et vitaux du plasma. Comme ils sont hydrophobes et insolubles, ils sont transportés dans le plasma via des lipoprotéines. Cinq classes principales de lipoprotéines ont été identifiées. Ce sont les chylomicrons, les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), les lipoprotéines de basse densité (LDL), les lipoprotéines de densité moyenne (IDL) et les lipoprotéines de haute densité (HDL). Alors que les chylomicrons et les VLDL sont considérés comme des lipoprotéines riches en triglycérides, les IDL, les LDL et les HDL sont considérés comme des lipoprotéines riches en cholestérol. Il est primordial d’évaluer les LDL, y compris les niveaux d’IDL et de HDL parmi les lipoprotéines. Ces deux lipoprotéines diffèrent à plusieurs égards, y compris leur activité de transport du cholestérol. Tout simplement, Le LDL transporte le cholestérol du foie vers les tissus périphériques; à l’inverse, le HDL élimine le cholestérol de l’environnement et le transporte vers le foie.

Les preuves scientifiques soutiennent une relation causale entre l’hyperlipidémie et la maladie coronarienne. L’athérosclérose coronarienne prématurée, qui provoque des symptômes de maladie coronarienne, est la conséquence la plus fréquente et la plus importante de l’hyperlipidémie. Le cholestérol LDL élevé est un prédicteur important et positif de la maladie coronarienne. Bien que le cholestérol contribue probablement à la maladie coronarienne de plusieurs façons, le mécanisme principal est l’oxydation des LDL. L’oxydation permet aux lipoprotéines de devenir plus “collantes” et d’adhérer à l’endothélium des vaisseaux sanguins, provoquant l’athérosclérose. Une corrélation inverse a été notée entre le HDL et le risque de maladie coronarienne, donc un cholestérol HDL élevé est considéré comme protecteur contre le développement d’une maladie coronarienne. 

Bien que les données soient contradictoires, la plupart des données indiquent une association entre des triglycérides élevés en tant que facteur de risque indépendant de maladie coronarienne. L’obésité, l’inactivité, le tabagisme, l’alcool excessif, un apport élevé en glucides, des maladies (par exemple, diabète de type 2, insuffisance rénale, syndrome néphrotique) et des médicaments (par exemple corticostéroïdes, œstrogènes, rétinoïdes) sont connus pour être des facteurs de risque de triglycérides élevés.

Les antihyperlipidémiques sont divisés en 6 catégories selon leur mécanisme d’action.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Ces médicaments (souvent appelés «statines») sont des inhibiteurs compétitifs réversibles de l’HMG-CoA réductase, l’enzyme limitant la vitesse de la biosynthèse du cholestérol. La HMG-CoA réductase catalyse la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate, un précurseur du cholestérol dans le foie. L’inhibition de cette enzyme diminue la synthèse du cholestérol, entraînant en particulier une diminution du taux sérique de LDL. Bien que le mécanisme d’action semble simple, la plupart des réductions de LDL observées avec ces médicaments sont dues à des changements compensatoires secondaires produits par l’inhibition enzymatique. L’inhibition de la HMG-CoA réductase abaisse les concentrations intracellulaires de cholestérol, ce qui entraîne une augmentation de la synthèse et de l’expression des récepteurs LDL dans le foie. Cette régulation positive des récepteurs LDL est une réponse compensatoire visant à restaurer l’homéostasie intracellulaire du cholestérol.

En plus de leurs impressionnants effets abaissant le LDL, les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase augmentent le HDL et réduisent modérément les triglycérides. Ces médicaments réduisent également les processus inflammatoires qui peuvent être associés à l’athérosclérose en abaissant les niveaux de protéine C-réactive.

Dérivés d’acide fibrique

Malgré une longue expérience avec le gemfibrozil, plusieurs incertitudes entourent le mécanisme d’action précis. Le principal effet des lipoprotéines est d’abaisser les triglycérides et d’augmenter les concentrations de HDL. La capacité du gemfibrozil à réduire les triglycérides est attribuée à une augmentation de l’activité des lipoprotéines lipases, entraînant une augmentation du catabolisme des VLDL. Le gemfibrozil peut également supprimer la lipolyse dans le tissu adipeux, réduire le flux d’acides gras libres et abaisser le taux de synthèse des triglycérides. L’augmentation du HDL observée avec le gemfibrozil peut être due à une synthèse accrue de l’apolipoprotéine A-1 ou indirectement liée à la capacité du médicament à abaisser les VLDL. Gemfibrozil exerce un effet variable et mineur sur les niveaux de LDL.

Le fénofibrate est un promédicament dont le métabolite actif est converti en acide fénofibrique. L’acide fénofibrique inhibe la synthèse des triglycérides et accélère l’élimination des lipoprotéines.

Récupérateurs d’acide biliaire

Les piégeurs d’acide biliaire sont uniques parmi les antihyperlipidémiques en ce qu’ils ne sont pas absorbés par voie systémique et sont les médicaments les plus sûrs disponibles pour le traitement de l’hypercholestérolémie. Bien qu’ils diffèrent par leurs structures chimiques, ce sont tous de grands copolymères qui fonctionnent comme des résines échangeuses d’anions dans la lumière intestinale. Ici, ils se lient aux acides biliaires, formant un complexe insoluble et provoquant une forte augmentation des acides biliaires dans les selles. Les voies impliquées dans le métabolisme du cholestérol et des acides biliaires sont étroitement liées et étroitement liées. Bien que les agents résineux chélatent les acides biliaires et inhibent leur recirculation entérohépatique, une augmentation de 3 à 10 fois de l’orientation du cholestérol vers la synthèse des acides biliaires a été notée. Cette diminution des concentrations intracellulaires de cholestérol entraîne deux changements compensatoires: Accélération de l’activité de la HMG-CoA réductase et régulation positive des récepteurs de surface des cellules LDL. Deux changements homéostatiques augmentent les concentrations intracellulaires de cholestérol pour la conversion en acides biliaires par augmentation de la synthèse du cholestérol ou augmentation de l’absorption et de l’élimination des LDL du plasma. Ainsi, les séquestrants des acides biliaires augmentent la déviation du cholestérol par rapport à la synthèse des acides biliaires, abaissent les réserves de cholestérol intracellulaire et entraînent une augmentation du catabolisme des LDL par le foie. soit par une synthèse accrue du cholestérol, soit par une augmentation de l’absorption et de l’élimination des LDL du plasma. Ainsi, les séquestrants des acides biliaires augmentent la déviation du cholestérol vers la synthèse des acides biliaires, abaissent les réserves de cholestérol intracellulaire et entraînent une augmentation du catabolisme des LDL par le foie. soit par une synthèse accrue du cholestérol, soit par une augmentation de l’absorption et de l’élimination des LDL du plasma. Par conséquent, les séquestrants des acides biliaires augmentent la déviation du cholestérol par rapport à la synthèse des acides biliaires, diminuent les réserves intracellulaires de cholestérol et entraînent une augmentation du catabolisme des LDL par le foie.

Acide nicotinique (Niacine) (Niacpan)

On pense que la niacine agit sur une lipase sensible aux hormones; ceci conduit à une inhibition de la libération d’acides gras libres à partir du tissu adipeux (lipolyse). L’inhibition de la lipolyse entraîne une réduction du transport des acides gras libres vers le foie et donc une diminution de la synthèse des VLDL. Cette réduction de VLDL entraîne également une diminution de LDL. On pense qu’une augmentation de l’activité lipoprotéine lipase produite par l’acide nicotinique augmente la vitesse d’élimination des triglycérides chylomicrons du plasma. On pense que le mécanisme sous-jacent à l’augmentation du HDL est dû à un transfert lipidique réduit du cholestérol du HDL au VLDL et à un retard de la clairance des HDL. Les bénéfices cliniques et les effets nocifs potentiels de l’acide nicotinique sont remis en question suite à l’étude AIM-HIGH discutée plus loin dans la section.

Inhibiteurs sélectifs de l’absorption du cholestérol

L’ézétimibe est   le premier et le seul agent d’une classe de médicaments appelés  inhibiteurs sélectifs de l’absorption du cholestérol L’ézétimibe est de la bilirubine à localiser dans la paroi intestinale où elle est convertie en métabolite du glucuroconjugué. Les cellules épithéliales intestinales semblent agir sur le bord de la brosse, inhibant sélectivement l’absorption du cholestérol provenant de sources alimentaires et biliaires. Une diminution de l’absorption du cholestérol entraîne une diminution de l’apport de cholestérol au foie. Ainsi, il y a moins de cholestérol dans les réserves hépatiques, ce qui permet d’éliminer plus de cholestérol du sang. L’ézétimibe n’affecte pas l’absorption des vitamines liposolubles ou des triglycérides – un avantage par rapport aux liants des acides biliaires. Les conjugués d’ézétimibe et / ou de glucuronide circulent par voie entérohépatique, libérant l’agent à plusieurs reprises dans l’intestin et réduisant l’exposition systémique. Le bénéfice clinique de l’ézétimibe est discutable.

Suppléments d’huile de poisson

Les acides gras polyinsaturés oméga-3, en particulier l’acide eicosapentaénoïque (EPA) et l’acide docosahexaénoïque (DHA) sont des nutriments essentiels. Lovaza est une combinaison hautement concentrée d’esters d’EPA et de DHA. Le principal mécanisme d’action des AGPI est une réduction de la production hépatique de triglycérides qui réduit la production de VLDL (environ 45%). Le HDL n’est en grande partie pas affecté et le LDL peut augmenter. Les événements indésirables sont généralement bénins et comprennent l’érutation, la dyspepsie et la déviation du goût.

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