Médicaments Antipaludiques

Les antipaludiques sont des médicaments utilisés dans le traitement du paludisme. Le paludisme est une maladie infectieuse causée par la piqûre d’un moustique anophèle infecté par certains protozoaires. La meilleure façon de prévenir le paludisme est de prendre des médicaments antipaludiques à titre prophylactique avant d’entrer dans une zone d’endémie.

Les antipaludiques sont classés en fonction de leur action contre les différentes étapes du cycle de vie du parasite. Certains agents antipaludiques sont plus efficaces dans une attaque aiguë de paludisme, et souvent plus d’un agent sera utilisé simultanément pour éviter la résistance. Certains agents antipaludiques sont utilisés comme agents prophylactiques. Ceux-ci tuent le parasite lorsqu’il pénètre dans l’hôte.

Noms des médicaments antipaludiques

Les antipaludiques sont divisés en différents groupes selon leurs mécanismes d’action et leurs structures chimiques.

Quinine et dérivés de quinine

Les médicaments dérivés de la quinine et de la quinine sont un groupe de médicaments utilisés efficacement dans le traitement du paludisme d’hier à aujourd’hui. La quinine agit en agissant comme un alcaloïde. Par rapport aux médicaments antipaludiques de nouvelle génération, la quinine est moins efficace et a des effets toxiques plus élevés. Il se fait surtout remarquer par ses effets neurotoxiques et ses effets secondaires neurologiques.

La quinine peut être utilisée dans le traitement aigu et prophylactique du paludisme. L’Organisation mondiale de la santé recommande une dose d’utilisation de 10 mg / kg ou 20 mg / kg de quinine en fonction de la résistance aux médicaments du parasite.

Le kinimax et la quinidine sont les deux alcaloïdes les plus couramment utilisés liés à la quinine dans le traitement ou la prévention du paludisme. Quinimax est une combinaison de quatre alcaloïdes (quinine, quinidine, cinchoine et cinchonidine). Cette combinaison s’est avérée dans de nombreuses études plus efficace que la quinine en raison d’un effet synergique entre les quatre dérivés du quinquina. La quinidine est un dérivé direct de la quinine. C’est un diastéréoisomère, il a donc des propriétés antipaludiques similaires à celles du composé d’origine. La quinidine n’est recommandée que pour le traitement des cas graves de paludisme.

Chloroquine

Jusqu’à récemment, la chloroquine était le médicament antipaludique le plus largement utilisé. C’est le prototype original à partir duquel la plupart des méthodes de traitement sont dérivées. C’est aussi le moins cher, le mieux testé et le plus sûr de tous les médicaments disponibles. L’émergence de souches parasitaires résistantes aux médicaments diminue rapidement son efficacité; cependant, c’est toujours le médicament de premier choix dans la plupart des pays d’Afrique subsaharienne. Il est recommandé de l’utiliser avec d’autres médicaments antipaludiques pour étendre son utilisation efficace. Les médicaments populaires à base de phosphate de chloroquine (également appelé nivakine) sont la chloroquine FNA, la résochine et le Dawaquin.

La chloroquine est un composé 4-aminokinolone avec un mécanisme d’action complexe et encore ambigu. On pense qu’il atteint des concentrations élevées dans les vacuoles parasitaires qui augmentent le pH interne en raison de sa nature alcaline. D’autres mécanismes potentiels par lesquels il peut agir comprennent l’interférence avec la biosynthèse des acides nucléiques parasites. Le niveau d’activité le plus significatif trouvé est contre tous les schizontes (à l’  exclusion des souches de P. falciparum  et  P. vivax résistantes à la chloroquine  ) et des  gamétocytes de P. vivax  ,  P. malariae  ,  P. ovale  , ainsi que toutes les espèces de schizon. La chloroquine a également   un effet antipyrétique et anti-inflammatoire significatif lorsqu’elle est utilisée pour traiter P. vivax .

Les enfants et les adultes doivent prendre 25 mg de chloroquine par kg administrés pendant trois jours. La chloroquine   est recommandée comme médicament prophylactique uniquement dans les zones touchées par P. vivax  et les souches sensibles de  P. falciparum . La chloroquine est utilisée dans le traitement du paludisme depuis de nombreuses années. Il est considéré comme très sûr à utiliser pendant la grossesse. Cependant, des démangeaisons intolérables peuvent être un effet secondaire et la chlorokinine peut être un facteur qui aggrave le psoriasis.

Hydroxychloroquine

L’hydroxychloroquine a été obtenue dans les années 1950 en ajoutant un groupe hydroxy à la chloroquine existante, ce qui a rendu l’hydroxychlorine plus tolérable que la chloroquine. L’hydroxychloroquine est commercialisée sous le nom de marque Plaquenil. L’hydroxychloroquine  est utilisée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du lupus et de la porphyrie cutanée tardive , en plus du traitement du paludisme  . Il est généralement pris par voie orale sous forme de sulfate d’hydroxychloroquine. Les effets secondaires courants comprennent des vomissements, des maux de tête, des changements de vision et une faiblesse musculaire. 

Amodiaquine

L’amodiaquine est un médicament antipaludique 4-aminokinolone dont la structure et le mécanisme d’action sont similaires à ceux de la chloroquine. Alors que l’amodiaquine a tendance à être appliquée dans les zones de résistance à la chloroquine, certains patients la préfèrent car elle provoque moins de démangeaisons que la chloroquine. L’amodiaquine est maintenant disponible dans une formulation combinée avec l’artésunate. Le médicament doit être administré à des doses comprises entre 25 mg / kg et 35 mg / kg pendant trois jours selon une méthode similaire à celle utilisée pour l’administration de chloroquine. Les effets indésirables sont généralement de gravité et de type similaires à ceux observés avec la chloroquine.

Pirimétamine

La pyriméthamine est utilisée dans le traitement du paludisme non compliqué. Elle est  particulièrement bénéfique dans les souches de P. falciparum résistantes à la chloroquine lorsqu’elle est associée à la sulfadoxine  . Il agit en inhibant la dihydrofolate réductase chez le parasite. Ainsi, il empêche la biosynthèse des purines et des pyrimidines, arrêtant la réplication de l’ADN, la division cellulaire et les processus de reproduction. Il agit principalement sur la schisone en phase érythrocytaire et est actuellement utilisé avec un seul sulfamide.

Proguanil

Le proguanil (chloroguanide) est un biguanide. C’est un dérivé synthétique de la pyrimidine. Il a de nombreux mécanismes d’action, mais principalement par conversion en un métabolite actif cycloguanil. Cela inhibe l’enzyme dihydrofolate réductase du paludisme. L’effet le plus important de  P. falciparum, P. vivax  et  P. ovale est sur les stades tissulaires primaires. Comme il n’a aucun effet connu contre les hypnozoïtes, il n’est pas utilisé pour la prévention des rechutes. Il a une faible activité schizontique sanguine et n’est pas recommandé pour le traitement des infections aiguës. Cependant, il est utile en prophylaxie. La dose quotidienne recommandée est de 3 mg / kg (la dose adulte approximative est donc de 200 mg). Le profil pharmacocinétique des médicaments indique qu’une demi-dose deux fois par jour maintient les concentrations plasmatiques avec une consistance plus élevée, offrant ainsi un niveau de protection plus élevé. L’association proguanil-chloroquine  n’offre pas de protection efficace contre les souches résistantes de  P. falciparum . Proguanil a peu d’effets secondaires, une légère perte de cheveux et des ulcères buccaux sont parfois rapportés après une utilisation prophylactique. Le chlorhydrate de proguanil est commercialisé sous le nom de marque Paludrine.

Sulfamides

La sulfadoxine et la sulfaméthoxypyridazine sont des inhibiteurs spécifiques de l’enzyme dihydropteroate synthétase dans la voie de synthèse du tétrahydrofolate des parasites du paludisme. Ce sont   des analogues structuraux de l’acide p- aminobenzoïque (PABA) et entrent en compétition avec le PABA pour empêcher sa conversion en acide dihydrofolique. Les sulfamides affectent les stades schizontiques du cycle érythrocytaire (asexué). Les sulfamides ne sont pas efficaces dans le traitement du paludisme lorsqu’ils sont administrés seuls, mais le plus souvent, la co-administration avec l’antifolate pyriméthamine sous forme de dose fixe de sulfadoxine-pyriméthamine (Fansidar) produit des effets synergiques suffisants pour guérir les souches sensibles du paludisme.

En raison de réactions cutanées rares mais graves, les sulfamides ne sont pas recommandés pour la chimioprophylaxie. Cependant, il est fréquemment utilisé dans les périodes cliniques de la maladie.

Méfloquine

Méfloquine a été  développé pendant la guerre du Vietnam pour protéger les troupes américaines contre P. falciparum multirésistante aux médicaments  . C’est un dérivé chimique de la quinine. C’est un schizontide sanguin très puissant avec une longue demi-vie. On pense qu’il agit en formant des complexes hémiques toxiques qui endommagent les vacuoles alimentaires parasites. La méfloquine est efficace en prophylaxie et en traitement aigu.  Bien qu’efficace contre P. vivax ,  P. ovale  et  P. marlariae , il n’est désormais  utilisé que pour la prévention des souches résistantes de  P. falciparum (généralement en association avec l’artésunate). 

Le principal médicament de traitement du paludisme à base de méfloquine est commercialisé sous le nom de Lariam.

En fonction de la prévalence de la résistance à la méflokine, une dose de 15 à 25 mg / kg est recommandée. Une dose accrue est associée à des niveaux d’intolérance beaucoup plus élevés, en particulier chez les jeunes enfants. Le médicament provoque également des vomissements et une œsophagite. Il convient à une utilisation pendant la grossesse. 

La méfloquine ne peut être prise que jusqu’à six mois en raison d’effets secondaires. 

Atovaquone

Atovaquone peut être utilisé avec le proguanil. Il est largement utilisé en prophylaxie par les voyageurs et est utilisé dans le traitement du paludisme à falciparum dans les pays développés. Il est commercialisé sous le nom de Mepron.

Primaquine

La primaquine est   une 8-  aminocinolone très active qui est efficace contre les gamétocytes de P. falcipaum , mais agit également sur les mérozoïtes dans le sang  et les hypnozoïtes, les formes hépatiques dormantes de P. vivax et P. ovale. C’est le seul médicament connu pour traiter à la fois les infections paludiques récurrentes et les cas aigus. Son mécanisme d’action n’est pas entièrement compris, mais on pense qu’il bloque le métabolisme oxydatif chez Plasmodia. Il peut également être combiné avec du bleu de méthylène.

Chez P. vivax  et  P. ovale,  0,15 mg / kg doivent être administrés pendant 14 jours pour éviter les rechutes .  Une dose unique de 0,75 mg / kg répétée après sept jours comme médicament gamétocytocide est suffisante dans les infections à P. falciparum . Cette méthode de traitement est utilisée uniquement en combinaison avec un autre tueur schizontal sanguin efficace. Primakinin peut provoquer une anorexie, des nausées, des vomissements, des crampes, une faiblesse thoracique, une anémie, une certaine suppression de l’activité myéloïde et des douleurs abdominales. Une granulocytopénie peut survenir en cas de surdosage.

Artémisinine

L’artémisinine a un effet très rapide et la majorité des patients aigus traités montrent une amélioration significative dans les 1 à 3 jours suivant le traitement. Il a maintenant montré l’élimination la plus rapide de la maladie parmi tous les médicaments antipaludiques. Il est principalement utilisé et agit dans la phase trophocytaire, empêchant ainsi la progression de la maladie. Les dérivés semi-synthétiques de l’artémisinine (par exemple l’artésunate, l’artéméther) sont plus faciles à utiliser que le composé d’origine et sont rapidement convertis en composé actif dihydroartème une fois dans l’organisme.20 mg / kg est généralement administré le premier jour du traitement, puis la dose est de 10 mg / kg par jour pendant les six jours suivants. a est réduit. Il y a peu d’effets secondaires associés à l’utilisation de l’artémésine. Cependant, un petit nombre de patients ont signalé des maux de tête, des nausées, des vomissements, des saignements anormaux, des urines foncées, des démangeaisons et une fièvre médicamenteuse.

Halofantrine

L’halofantrine est un médicament relativement nouveau développé dans les années 1960. Un phénanthrène, chimiquement apparenté à la kinine, est le méthanol et  agit comme un schizonticide sanguin efficace contre tous  les parasites Plasmodium . Son mécanisme d’action est similaire à celui d’autres médicaments antipaludiques. Les complexes cytotoxiques sont formés par la ferritoporphyrine XI, qui provoque des dommages à la membrane plasmodiale. Bien qu’efficace contre les parasites résistants aux médicaments, l’halofantrine n’est pas largement utilisée dans le traitement (prophylactique ou thérapeutique) du paludisme en raison de son coût élevé. Il a une biodisponibilité très variable et s’est avéré avoir une cardiotoxicité potentiellement élevée. C’est toujours un médicament utile et peut être utilisé chez les patients qui ne souffrent d’aucune maladie cardiaque et souffrent de paludisme aigu sévère et persistant. 

Il est recommandé d’administrer trois doses de 8 mg / kg d’halofantrine à six heures d’intervalle tout au long de la période clinique. Malgré des données étayant son utilisation et montrant qu’il est bien toléré, il n’est pas recommandé pour les enfants pesant moins de 10 kg. Les effets secondaires les plus courants sont les nausées, les douleurs abdominales, la diarrhée et les démangeaisons. 

Luméfantrine

La luméfantrine est un médicament dont le mécanisme d’action est similaire à celui de l’halofantrine utilisé dans certains schémas antipaludiques combinés.

Doxycycline

L’un des médicaments antipaludiques les plus couramment prescrits en raison de son efficacité et de son bon marché, la doxycycline est un composé tétracycline dérivé de l’oxytétracycline. Les tétracyclines sont l’un des plus anciens groupes d’antibiotiques développés et sont encore largement utilisés pour de nombreux types d’infections. La doxycycline est principalement utilisée pour la chimioprophylaxie dans les zones de résistance à la chloroquine. Il  peut également être utilisé en association avec la quinine pour traiter les cas résistants  de P. falciparum , mais a un effet très lent dans le paludisme aigu et ne doit pas être utilisé en monothérapie.

Lors du traitement des cas aigus et administrés en association avec la quinine; 100 mg de doxycycline doivent être administrés quotidiennement pendant sept jours. En traitement prophylactique, la doxycycline 100 mg (dose adulte) doit être administrée chaque jour pendant une exposition au paludisme.

Les effets secondaires les plus courants sont une hypoplasie persistante de l’émail, une dépression temporaire de la croissance osseuse, des troubles gastro-intestinaux et une certaine photosensibilité accrue. En raison de l’effet de la croissance des os et des dents, il n’est pas utilisé chez les enfants de moins de 8 ans, les femmes enceintes ou allaitantes et les personnes souffrant d’un dysfonctionnement hépatique connu.

Clindamycine

La clindamycine est  utilisée à titre prophylactique dans le traitement des cas aigus d’infections résistantes à  P. falciparum en association avec la quinine seule. Il n’est utilisé que dans les cas où les tétracyclines sont contre-indiquées (par exemple chez les enfants) car elles sont plus toxiques que les autres alternatives antibiotiques.

La clindamycine doit être administrée avec la quinine à raison de 300 mg (chez l’adulte) quatre fois par jour pendant cinq jours. Les seuls effets indésirables observés chez les patients prenant de la clindamycine étaient des nausées, des vomissements et des douleurs et crampes abdominales. Cependant, ceux-ci peuvent être atténués en consommant beaucoup d’eau et de nourriture tout en prenant le médicament.

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