Qu’est-ce que la myélofibrose?

La myélofibrose est un type rare de cancer du sang qui affecte la moelle osseuse et perturbe la production normale de cellules sanguines.

La myélofibrose provoque des cicatrices fibreuses étendues dans votre moelle osseuse, conduisant à une anémie sévère pouvant entraîner une faiblesse et une fatigue. Elle peut également provoquer un petit nombre de cellules de coagulation sanguine appelées plaquettes, ce qui augmente le risque de saignement. Les patients atteints de myélofibrose ont souvent une hypertrophie de la rate.

La myélofibrose fait partie d’un groupe de maladies appelées maladies myéloprolifératives chroniques. La maladie est également désignée par divers noms tels que myélofibrose idiopathique chronique et métaplasie myéloïde agnogène.

Elle est essentiellement regroupée de deux manières: la myélofibrose primaire et la myélofibrose secondaire. La myélofibrose secondaire fait référence à la myélofibrose causée par une autre maladie.

Certaines personnes atteintes de myélofibrose ne présentent aucun symptôme et peuvent ne pas avoir besoin d’un traitement immédiat. Les personnes atteintes de formes plus graves de la maladie peuvent avoir besoin immédiatement de traitements agressifs. 

Physiopathologie de la myélofibrose

Chez les patients atteints de myélofibrose primaire, le système hématopoïétique est le plus affecté. D’autres systèmes d’organes peuvent être impliqués par une hématopoïèse extramédullaire.

Des études de clonalité chez des patients atteints de myélofibrose primaire montrent que les cellules myéloïdes proviennent de cellules souches clonales; cependant, les fibroblastes de la moelle osseuse et parfois les cellules T sont polyclonaux. La cause d’une fibrose excessive de la moelle osseuse observée dans la myélofibrose primaire reste incertaine.

Transformation de la croissance bêta (TGF-β) des plaquettes, des mégacaryocytes et des monocytes, du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), de l’interleukine 1 (IL-1), du facteur de croissance épidermique (EGF) et de la croissance de base des fibroblastes qui peuvent conduire à la formation de fibroblastes et à la prolifération de la matrice extracellulaire facteur (bFGF). De plus, la prolifération endothéliale et la croissance des capillaires sont observées dans la moelle osseuse et peuvent être le résultat de la production de TGF-β et de bFGF.

La néoangiogenèse est la marque des troubles myéloprolifératifs chroniques. Environ 70% des patients atteints de myélofibrose primaire présentent une augmentation significative de la densité des microvaisseaux de la moelle osseuse. La néoangiogenèse dans la myélofibrose primaire est notée dans l’hématopoïèse médullaire et extramédullaire. Des niveaux accrus de facteur de croissance endothélial vasculaire sérique sont acceptés comme mécanisme sous-jacent d’une angiogenèse accrue.

Ethologie de la myélofibrose

La plupart des mutations associées à la myélofibrose primaire se trouvent dans les gènes JAK2, MPL, CALR et TET2. Les gènes JAK2 et MPL fournissent des instructions pour la création de protéines qui favorisent la croissance et la division (prolifération) des cellules sanguines. Le gène CALR favorise la production de protéines aux fonctions multiples. La fonction de ces protéines est d’assurer que les protéines nouvellement formées se développent correctement et que le calcium qui ne peut pas être stocké dans les cellules est aux bons niveaux. Le gène TET2 fournit des instructions pour fabriquer une protéine inconnue. 

Environ 65% des patients atteints de myélofibrose primaire ont une mutation JAK2, 20% ont une mutation CALR et 10% ont une mutation MPL. Environ 10 des patients ne présentent aucune des mutations JAK2, CALR et MPL considérées comme triple négatives. La myélofibrose primitive triple négative est généralement associée à un pire pronostic. Les patients atteints de PMF mutés par CALR sont plus jeunes que leurs homologues mutés par JAK2 et présentent une numération plaquettaire plus élevée, une numération leucocytaire plus faible, un taux d’hémoglobine plus élevé, moins d’incidence de mutation des spliceosomes et une survie plus longue.

Un facteur de risque spécifique ne peut pas être identifié chez la plupart des patients atteints de myélofibrose primaire. Cependant, l’exposition aux rayonnements, aux agents de contraste du thorotrast et aux solvants industriels (par exemple benzène, toluène) a été associée à un risque accru. 

Épidémiologie de la myélofibrose

La myélofibrose primaire est une maladie rare et son incidence annuelle est de 0,5 à 1,5 pour 100 000 personnes.

La myélofibrose primaire semble être plus fréquente chez les blancs que chez les individus d’autres races. 

Il semble y avoir une légère dominance masculine pour la myélofibrose primaire; cependant, chez les jeunes enfants, les filles sont touchées deux fois plus souvent que les garçons.

La myélofibrose primaire survient de manière caractéristique chez les personnes de plus de 50 ans et l’âge moyen du diagnostic est d’environ 65 ans. Cependant, la maladie survient dans tous les groupes d’âge.

Environ 22% des patients atteints ont moins de 56 ans. La myélofibrose primaire chez l’enfant survient généralement au cours des 3 premières années de vie.

Les symptômes de la myélofibrose

La myélofibrose se développe souvent lentement. Aux tout premiers stades de la maladie, de nombreuses personnes ne présentent ni signes ni symptômes.

À mesure que la perturbation de la production normale de cellules sanguines augmente, les signes et symptômes peuvent inclure:

  • Sensation de fatigue, d’épuisement ou d’essoufflement, souvent dû à une anémie
  • Douleur ou sensation de satiété sous les côtes gauches en raison d’une hypertrophie de la rate
  • Ecchymoses faciles
  • Saignement facile
  • Transpiration excessive pendant le sommeil (sueurs nocturnes)
  • feu
  • Douleur osseuse
  • Perte d’appétit et de poids

Diagnostic de la myélofibrose

Votre médecin procédera à un examen physique et vous posera des questions sur vos antécédents médicaux, y compris les symptômes que vous ressentez. Votre médecin vérifiera les signes d’une hypertrophie de la rate, du foie ou de l’anémie.

Après un examen physique, votre médecin peut vous demander les tests suivants.

Analyses sanguines
Une numération globulaire complète indique généralement une numération anormale des cellules sanguines. Les globules rouges (érythrocytes), les globules blancs (leucocytes), les plaquettes (plaquettes) ou d’autres types de cellules sanguines sont souvent affectés par la MF, et le nombre peut être trop élevé ou trop faible.

Des niveaux élevés d’acide urique, de bilirubine et de lactate déshydrogénase peuvent indiquer la présence d’une myélofibrose.

Biopsie de moelle osseuse
Une biopsie de moelle osseuse est requise pour le diagnostic de myélofibrose. Habituellement, cela implique d’injecter l’anesthésique local dans la région de la hanche et d’examiner une petite moelle osseuse prélevée au microscope à l’aide d’une aiguille.

La biopsie de moelle osseuse détecte généralement la fibrose ou la cicatrisation de la moelle osseuse. L’hyperplasie, une augmentation des cellules précurseurs (cellules qui se transforment en globules rouges et blancs matures et en plaquettes) se produit presque toujours. Cette augmentation des cellules précurseurs peut se produire dans une ou plusieurs lignées cellulaires. Par exemple, une augmentation du nombre de mégacaryocytes, qui continuera à former des plaquettes dans le sang, est connue sous le nom d’hyperplasie des mégacaryocytes. Ces mégacaryocytes peuvent également apparaître anormaux au microscope.

Analyse de mutation génétique des cellules sanguines
Des mutations spécifiques (par exemple, JAK2, CALR et MPL) associées à certains cas de myélofibrose peuvent être identifiées par analyse de mutation génétique.

Tests d’imagerie
L’échographie ou d’autres tests peuvent être effectués pour déterminer la taille de la rate.

Critères diagnostiques de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour la myélofibrose

Selon l’Organisation mondiale de la santé, pour un diagnostic de myélofibrose primaire d’un patient, le patient doit répondre à 3 critères majeurs et 1 critère mineur.

Critères majeurs

  • Prolifération et atypie des mégacaryocytes accompagnées de fibrose de réticuline et / ou de collagène (ayant 2 ou 3 degrés sur une échelle de 0 à 3)
  • Ne répond pas aux critères de l’OMS pour ET, PV, BCR-ABL1 leucémie myéloïde chronique positive, syndromes myélodysplasiques ou autre néoplasme myéloïde
  • Présence de mutation JAK2, CALR ou MPL ou absence de ces mutations, présence d’un autre marqueur clonal ou absence de myélofibrose réactive

Critères mineurs

  • Anémie non liée à une autre condition
  • Leucocytose ≥ 11 x 10  9  / L
  • Augmentation de la rate à la main
  • Le niveau de LDH dépasse la limite normale supérieure de la plage de référence
  • Leukoerythroblastosis

Facteurs de risque de myélofibrose

Dans la myélofibrose, la présence de l’un des facteurs de risque suivants indique qu’un patient présente déjà un risque modéré.

  • Taux d’hémoglobine <10 g / dL
  • Numération leucocytaire> 25 × 10  9  / L
  • Âge> 65 ans
  • Dépendance à la transfusion de sphère rouge
  • Cellules blastiques circulantes 1 1%
  • Numération plaquettaire <100 × 10  9  / L
  • Présence de symptômes liés à la maladie (sueurs nocturnes, perte de poids, hypertrophie de la rate)
  • Caryotype négatif

La splénomégalie émergente ou croissante est considérée comme un marqueur de la progression de la maladie dans la myélofibrose.

Pronostic basé sur des facteurs de risque au moment du diagnostic

Les premiers modèles pronostiques, tels que le Système international de notation pronostique (IPSS) développé par IWG-MRT, prédisent le pronostic en fonction des facteurs de risque dans le diagnostic. Par conséquent, l’IPSS et les modèles similaires conviennent aux nouveaux cas diagnostiqués. Les 5 facteurs pronostiques négatifs dans IPSS sont énumérés ci-dessous:

  • Âge> 65 ans
  • Symptômes liés à la maladie (sueurs nocturnes, perte de poids, hypertrophie de la rate)
  • Hémoglobine <10 g / dL
  • Nombre de globules blancs> 25 × 10  9  / L
  • Cellules blastiques circulantes 1 1%

Les patients sont classés dans l’une des 4 catégories de risque en fonction du nombre de facteurs de risque disponibles.

Interprétation des facteurs de risque IPSS

  • 0 Facteur de risque – Risque faible – Survie moyenne de 11,4 ans
  • 1 Facteur de risque – Moyenne 1-7,9 ans de survie moyenne
  • 2 facteurs de risque – survie moyenne de 2 à 4 ans
  • ≥3 Facteur de risque – Élevé – Survie moyenne de 2,3 ans

Pronostic basé sur la progression de la maladie

Le système de notation pronostique international dynamique (DIPSS), également développé par IWG-MRT, prend en compte la progression de la maladie au fil du temps et peut être utilisé pour évaluer le pronostic à mesure que l’état du patient s’améliore. 

DIPSS utilise les mêmes facteurs pronostiques négatifs que IPSS, mais les aggrave différemment. Lors de la détermination des catégories de risque, l’hémoglobine inférieure à 10 g / dL obtient un score de 2, tandis que les autres facteurs de risque sont comptés comme 1.

Interprétation des facteurs de risque DIPSS

  • 0 Facteur de risque – Risque faible – Inaccessible
  • 1-2 Facteur de risque – Moyen 1 – 14,2 ans de survie moyenne
  • 3-4 Facteur de risque – Moyenne 2 à 4 ans de survie moyenne
  • 5-6 Facteur de risque – Élevé – Survie moyenne de 1,5 an

Traitement de la myélofibrose

Comme il existe très peu d’options curatives pour la myélofibrose, la plupart des traitements visent à minimiser les symptômes. Aujourd’hui, le seul traitement de la myélofibrose est la greffe de cellules souches allogéniques. Cependant, ils ne conviennent pas à la transplantation de cellules souches allogéniques, car la majorité des patients sont plus âgés. Par conséquent, les traitements visent à soulager les symptômes, appelés traitements palliatifs. L’objectif principal de la thérapie palliative est d’éliminer les symptômes associés à une diminution de la numération sanguine, d’améliorer la qualité de vie et de réduire le risque d’évolution vers une leucémie aiguë. De plus, certains patients atteints de myélofibrose restent asymptomatiques pendant des années et peuvent ne pas nécessiter de traitement urgent. La seule chose à faire pour ces patients est un contrôle et un suivi réguliers.

Aujourd’hui, bien que le traitement définitif ne puisse se faire que par greffe de cellules souches allogéniques, après l’identification du signal irrégulier de Janus kinase (JAK) dans les néoplasmes myéloprolifératifs, les avancées thérapeutiques se sont accélérées.

Les traitements de la myélofibrose sont énumérés ci-dessous.

Greffe de cellules souches

Actuellement, le seul traitement curatif est la greffe de cellules souches allogéniques. Les greffes de cellules souches présentent des risques associés aux complications. Par conséquent, il est généralement jugé approprié pour les personnes en bonne santé de moins de 60 ans et avec un donneur «harmonieux». Les lignes directrices actuelles ne suggèrent d’effectuer une greffe de cellules souches que chez les jeunes patients atteints d’une maladie à haut risque.

Traitements ciblés

Comme indiqué ci-dessus, la découverte des mutations JAK2 en 2005 a conduit au développement d’une thérapie ciblée pour les personnes atteintes de myélofibrose. Inhibiteur de JAK1 / JAK2, le ruxolitinib est le premier médicament approuvé par la FDA pour le traitement de la myélofibrose. En août 2019, la FDA a approuvé l’utilisation du fedratinib pour le traitement de la myélofibrose . Cette approbation a  conduit à la mise à jour des lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network pour l’inclusion du fedratinib comme première option de traitement pour la myélofibrose à risque moyen-2 et à haut risque chez les patients dont la numération plaquettaire est ≥50 × 10  9 / L. De plus, le fedratinib a été inclus dans la ligne directrice en tant qu’option thérapeutique de deuxième intention.

D’autres médicaments appelés immunomodulateurs, dont le lénalidomide et la thalidomide, sont également utilisés pour traiter la myélofibrose symptomatique.

L’interféron est une immunothérapie qui fonctionne en réduisant l’excès de cellules sanguines malsaines et en réduisant les cytokines qui provoquent la fibrose de la moelle osseuse. Il fonctionne mieux chez les personnes atteintes de myélofibrose précoce secondaire à PV ou ET. L’interféron a des effets secondaires importants qui peuvent être difficiles à tolérer.

Traitements symptomatiques

Étant donné que la plupart des patients souffrent de myélofibrose à un âge plus avancé et que la myélofibrose est une maladie chronique, les traitements symptomatiques sont extrêmement importants pour limiter les symptômes et maintenir une qualité de vie élevée. Les traitements symptomatiques comprennent:

  • L’androgénothérapie (oxymetholone, danazol), une version synthétique des hormones mâles) peut être utilisée pour améliorer l’anémie.
  • L’érythropoïétine est un médicament qui stimule le corps à fabriquer des globules rouges et il a été démontré qu’elle améliore l’anémie chez 30 à 50% des patients.
  • Hydroxyurée  : C’est un médicament qui est censé interférer avec la synthèse de l’ADN et utilisé dans le traitement d’autres troubles sanguins. Il a été démontré qu’il réduit la taille de la rate et aide à contrôler le nombre de plaquettes et de globules blancs.
  • Cladribine: C’est un médicament qui peut inhiber la synthèse de l’ADN et empêcher la prolifération des cellules.
  • Splénectomie: comme une hypertrophie de la rate peut être une source d’inconfort, son ablation peut soulager les symptômes. L’ablation chirurgicale de la rate comporte des risques, car elle joue un rôle important dans la lutte contre l’infection. Les indications de splénectomie chez les patients qui continuent une splénomégalie malgré un traitement médicamenteux comprennent une thrombocytopénie, une transfusion fréquente de globules rouges et une hypertension portale symptomatique. Une étude de splénectomie chez 314 patients atteints de myélofibrose a révélé que 75% ont bénéficié de la procédure en résolvant une thrombocytopénie sévère et en la rendant indépendante de la transfusion. Dans cette étude, la médiane des bénéfices a duré 1 an. Si l’ablation chirurgicale de la rate n’est pas possible, une courte radiothérapie peut être administrée à la rate pour améliorer temporairement les symptômes.

Essais cliniques

Les études cliniques sont cruciales pour approfondir nos connaissances sur cette maladie. De nombreux nouveaux traitements passionnants sont actuellement testés et des essais cliniques sont en cours aujourd’hui. Aujourd’hui, la recherche se développe rapidement, se concentrant sur les types de médicaments tels que les inhibiteurs alternatifs de JAK, les agents pour ceux avec ou sans dépendance transfusionnelle, les agents antifibrinolytiques, les inhibiteurs de la télomérase, les inhibiteurs BET. De plus, de nombreuses stratégies de combinaison de médicaments sont à l’étude. Ces études donnent de l’espoir pour l’avenir du traitement de la maladie. Si vous ne bénéficiez pas d’autres traitements, vous pouvez contacter votre médecin et participer à un essai clinique.

LAISSER UNE RÉPONSE

Please enter your comment!
Please enter your name here