Che cos’è la mielofibrosi?

La mielofibrosi è un raro tipo di tumore del sangue che colpisce il midollo osseo, interrompendo la normale produzione di cellule del sangue.

La mielofibrosi provoca cicatrici fibrotiche estese nel midollo osseo, portando ad una grave anemia che può causare debolezza e affaticamento. Può anche causare un piccolo numero di cellule della coagulazione del sangue chiamate piastrine, che aumentano il rischio di sanguinamento. I pazienti con mielofibrosi hanno spesso una milza ingrossata.

La mielofibrosi è inclusa in un gruppo di malattie chiamate malattie mieloproliferative croniche. La malattia è anche indicata con vari nomi come mielofibrosi idiopatica cronica e metaplasia mieloide agnogenica.

È sostanzialmente raggruppato in due modi: mielofibrosi primaria e mielofibrosi secondaria. La mielofibrosi secondaria si riferisce alla mielofibrosi causata da un’altra malattia.

Alcune persone con mielofibrosi non hanno sintomi e potrebbero non aver bisogno di cure immediatamente. Le persone con forme più gravi della malattia possono aver bisogno immediatamente di trattamenti aggressivi. 

Fisiopatologia della mielofibrosi

Nei pazienti con mielofibrosi primaria, il sistema ematopoietico è maggiormente colpito. Altri sistemi di organi possono essere coinvolti attraverso ematopoiesi extramidollare.

Gli studi sulla clonalità in pazienti con mielofibrosi primaria mostrano che le cellule mieloidi provengono da cellule staminali clonali; tuttavia, i fibroblasti del midollo osseo e talvolta le cellule T sono policlonali. La causa dell’eccessiva fibrosi del midollo osseo osservata nella mielofibrosi primaria rimane incerta.

Trasformazione beta di crescita (TGF-β) di piastrine, megacariociti e monociti, fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), interleuchina 1 (IL-1), fattore di crescita epidermica (EGF) e crescita dei fibroblasti di base che può portare alla formazione di fibroblasti e proliferazione di matrici extracellulari fattore (bFGF). Inoltre, la proliferazione endoteliale e la crescita dei capillari sono osservate nel midollo osseo e possono essere il risultato della produzione di TGF-β e bFGF.

La neoangiogenesi è il segno distintivo dei disturbi mieloproliferativi cronici. Circa il 70% dei pazienti con mielofibrosi primaria ha un aumento significativo della densità dei microvasi del midollo osseo. La neoangiogenesi nella mielofibrosi primaria si nota nell’ematopoiesi midollare ed extramidollare. L’aumento dei livelli sierici del fattore di crescita endoteliale vascolare è accettato come meccanismo sottostante di aumento dell’angiogenesi.

Etologia della mielofibrosi

La maggior parte delle mutazioni associate alla mielofibrosi primaria sono nei geni JAK2, MPL, CALR e TET2. I geni JAK2 e MPL forniscono istruzioni per la creazione di proteine ​​che promuovono la crescita e la divisione delle cellule del sangue (proliferazione). Il gene CALR promuove la produzione di proteine ​​con molteplici funzioni. La funzione di queste proteine ​​è garantire che le proteine ​​di nuova formazione crescano correttamente e che il calcio che non può essere immagazzinato nelle cellule sia ai livelli giusti. Il gene TET2 fornisce istruzioni per produrre una proteina sconosciuta. 

Circa il 65% dei pazienti con mielofibrosi primaria ha una mutazione JAK2, il 20% ha una mutazione CALR e il 10% ha una mutazione MPL. Circa 10 dei pazienti non presentano alcuna delle mutazioni JAK2, CALR e MPL considerate triple triple. La mielofibrosi primaria tripla negativa è generalmente associata a prognosi peggiore. I pazienti con PMF con mutazione CALR sono più giovani delle loro controparti con mutazione JAK2 e mostrano una conta piastrinica più elevata, una conta delle leucociti inferiore, un livello di emoglobina più alto, una minore incidenza di mutazione spliceosoma e una sopravvivenza più lunga.

Un fattore di rischio specifico non può essere identificato nella maggior parte dei pazienti con mielofibrosi primaria. Tuttavia, l’esposizione a radiazioni, agenti di contrasto di thorotrast e solventi industriali (ad esempio benzene, toluene) è stata associata ad un aumentato rischio. 

Epidemiologia della mielofibrosi

La mielofibrosi primaria è una malattia rara e la sua incidenza annuale è 0,5-1,5 per 100.000 persone.

La mielofibrosi primaria sembra essere più comune nei bianchi rispetto agli individui di altre razze. 

Sembra esserci un lieve dominio maschile per la mielofibrosi primaria; tuttavia, nei bambini piccoli, le ragazze sono colpite due volte più spesso dei maschi.

La mielofibrosi primaria si manifesta tipicamente in soggetti di età superiore ai 50 anni e l’età media della diagnosi è di circa 65 anni. Tuttavia, la malattia si verifica in tutte le fasce d’età.

Circa il 22% dei pazienti affetti ha meno di 56 anni. La mielofibrosi primaria nei bambini di solito si verifica nei primi 3 anni di vita.

Sintomi di mielofibrosi

La mielofibrosi si sviluppa spesso lentamente. Nelle primissime fasi della malattia, molte persone non presentano segni o sintomi.

All’aumentare dell’interruzione della normale produzione di cellule del sangue, segni e sintomi possono includere:

• Sensazione di stanchezza, esaurimento o mancanza di respiro, spesso dovuta ad anemia
• Dolore o pienezza sotto le costole sinistri a causa di una milza ingrossata
• Ecchimosi
• Sanguinamento facile
• Sudorazione eccessiva durante il sonno (sudorazioni notturne)
• fuoco
• Dolore alle ossa
• Perdita di appetito e peso

Diagnosi di mielofibrosi

Il medico eseguirà un esame fisico e chiederà la tua storia medica, compresi eventuali sintomi che manifesti. Il medico verificherà la presenza di segni di milza, fegato o anemia ingrossati.

Dopo un esame fisico, il medico può richiedere i seguenti test.

Esami del sangue
L’emocromo completo di solito indica un conteggio anomalo delle cellule del sangue. I globuli rossi (eritrociti), i globuli bianchi (leucociti), le piastrine (piastrine) o altri tipi di cellule del sangue sono spesso influenzati dalla MF e la conta può essere troppo alta o troppo bassa.

Alti livelli di acido urico, bilirubina e lattato deidrogenasi possono indicare la presenza di mielofibrosi .

Biopsia del midollo osseo
Per la diagnosi di mielofibrosi è necessaria una biopsia del midollo osseo. Di solito, ciò comporta l’iniezione dell’anestetico locale nell’area dell’anca e l’esame di un piccolo midollo osseo rimosso al microscopio con un ago.

La biopsia del midollo osseo in genere rileva fibrosi o cicatrici del midollo osseo. L’iperplasia, un aumento delle cellule precursori (cellule che si trasformano in globuli rossi e bianchi e piastrine maturi) si verifica quasi sempre. Questo aumento delle cellule precursori può verificarsi in una o più linee cellulari. Ad esempio, un aumento del numero di megacariociti che continueranno a formare piastrine nel sangue è noto come iperplasia dei megacariociti. Questi megacariociti possono anche apparire anormali al microscopio.

Analisi delle mutazioni geniche delle cellule del sangue
Le mutazioni specifiche (p. Es., JAK2, CALR e MPL) associate ad alcuni casi di mielofibrosi possono essere identificate mediante analisi delle mutazioni genetiche.

Test di imaging
È possibile eseguire esami ad ultrasuoni o altri test per determinare la dimensione della milza.

Criteri diagnostici dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per la mielofibrosi

Secondo l’Organizzazione mondiale della sanità, per la diagnosi di mielofibrosi primaria da parte di un paziente, il paziente deve soddisfare 3 criteri principali e 1 criterio minore.

Criteri principali

• Proliferazione e atipia dei megacariociti accompagnata da reticolina e / o fibrosi del collagene (con 2 o 3 gradi su una scala da 0 a 3)
• Non soddisfa i criteri dell’OMS per leucemia mieloide cronica positiva per ET, PV, BCR-ABL1, sindromi mielodisplastiche o altre neoplasie mieloidi
• Presenza di mutazione JAK2, CALR o MPL o assenza di queste mutazioni, presenza di un altro marker clonale o assenza di mielofibrosi reattiva

Criteri minori

• Anemia non correlata ad altre condizioni
• Leucocitosi ≥ 11 x 10  ⁹  / L
• Milza ingrandita in mano
• Il livello di LDH supera il limite normale superiore dell’intervallo di riferimento
• Leukoerythroblastosis

Fattori di rischio di mielofibrosi

Nella mielofibrosi, la presenza di uno dei seguenti fattori di rischio indica che un paziente è già a rischio moderato.

• Livello di emoglobina <10 g / dL
• Conta dei leucociti> 25 × 10  ⁹  / L
• Età> 65 anni
• Dipendenza da trasfusione di sfera rossa
• Celle di esplosione circolanti 1 1%
• Conta piastrinica <100 × 10  ⁹  / L
• Presenza di sintomi correlati alla malattia (sudorazione notturna, perdita di peso, milza ingrossata)
• Cariotipo negativo

La splenomegalia emergente o in aumento è considerata un indicatore della progressione della malattia nella mielofibrosi.

Prognosi basata su fattori di rischio al momento della diagnosi

I primi modelli prognostici, come l’International Prognostic Scoring System (IPSS) sviluppato da IWG-MRT, prevedono la prognosi in base a fattori di rischio nella diagnosi. Pertanto, IPSS e modelli simili sono adatti per i casi di nuova diagnosi. I 5 fattori prognostici negativi in ​​IPSS sono elencati di seguito:

• Età> 65 anni
• Sintomi correlati alla malattia (sudorazione notturna, perdita di peso, milza ingrossata)
• Emoglobina <10 g / dL
• Conteggio WBC> 25 × 10  ⁹  / L
• Celle di esplosione circolanti 1 1%

I pazienti sono assegnati a una delle 4 categorie di rischio in base al numero di fattori di rischio disponibili.

Interpretazione dei fattori di rischio IPSS

• 0 Fattore di rischio – Basso rischio – Sopravvivenza media di 11,4 anni
• 1 fattore di rischio – moderato 1 – 7,9 anni di sopravvivenza media
• 2 fattori di rischio – moderata sopravvivenza media di 2 – 4 anni
• ≥3 Fattore di rischio – Alta – Sopravvivenza media di 2,3 anni

Prognosi basata sulla progressione della malattia

Il Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS), anch’esso sviluppato da IWG-MRT, tiene conto della progressione della malattia nel tempo e può essere utilizzato per valutare la prognosi con il miglioramento delle condizioni del paziente. 

DIPSS utilizza gli stessi fattori prognostici negativi di IPSS, ma li aggrava in modo diverso. Quando si determinano le categorie di rischio, all’emoglobina inferiore a 10 g / dL viene assegnato un punteggio di 2, mentre gli altri fattori di rischio vengono conteggiati come 1.

Interpretazione dei fattori di rischio DIPSS

• 0 Fattore di rischio – Basso rischio – Inaccessibile
• 1-2 Fattore di rischio – Medio 1 – 14,2 anni Sopravvivenza media
• 3-4 Fattore di rischio – Media 2 – 4 anni Media di sopravvivenza
• 5-6 Fattore di rischio – Alta – Sopravvivenza media di 1,5 anni

Trattamento della mielofibrosi

Dal momento che ci sono pochissime opzioni curative per la mielofibrosi, la maggior parte dei trattamenti mira a ridurre al minimo i sintomi. Oggi, l’unico trattamento per la mielofibrosi è il trapianto di cellule staminali allogeniche. Tuttavia, non sono adatti per il trapianto di cellule staminali allogeniche, poiché la maggior parte dei pazienti è in età avanzata. Pertanto, i trattamenti si concentrano sull’alleviamento dei sintomi, detti trattamenti palliativi. L’obiettivo primario della terapia palliativa è quello di eliminare i sintomi associati alla riduzione dell’emocromo, migliorare la qualità della vita e ridurre il rischio di progressione verso la leucemia acuta. Inoltre, alcuni pazienti affetti da mielofibrosi rimangono asintomatici per anni e potrebbero non richiedere un trattamento urgente. L’unica cosa che deve essere fatta per questi pazienti è il controllo e il follow-up regolari.

Oggi, sebbene il trattamento definitivo possa essere effettuato solo con il trapianto di cellule staminali allogeniche, dopo l’identificazione del segnale irregolare della Janus chinasi (JAK) nelle neoplasie mieloproliferative, i progressi terapeutici sono accelerati.

I trattamenti per la mielofibrosi sono elencati di seguito.

Trapianto di cellule staminali

Attualmente, l’unico trattamento curativo è il trapianto di cellule staminali allogeniche. I trapianti di cellule staminali presentano rischi associati a complicanze. Per questo motivo, è generalmente adatto a persone sane di età inferiore ai 60 anni e con un donatore “armonioso”. Le attuali linee guida suggeriscono di eseguire il trapianto di cellule staminali solo in pazienti giovani con malattia ad alto rischio.

Trattamenti mirati

Come notato sopra, la scoperta delle mutazioni JAK2 nel 2005 ha portato allo sviluppo di una terapia mirata per le persone con mielofibrosi. L’inibitore di JAK1 / JAK2 ruxolitinib è il primo farmaco approvato dalla FDA per il trattamento della mielofibrosi. Nell’agosto 2019, la FDA ha approvato l’uso di fedratinib per il trattamento della mielofibrosi . Questa approvazione ha  portato all’aggiornamento delle linee guida della National Comprehensive Cancer Network per l’inclusione di fedratinib come prima opzione di trattamento per la mielofibrosi mid-2 e ad alto rischio in pazienti con conta piastrinica ≥50 × 10  ⁹ / L. Inoltre, fedratinib è stato incluso nelle linee guida come opzione terapeutica di seconda linea.

Altri medicinali chiamati immunomodulatori, tra cui lenalidomide e talidomide, sono anche usati per trattare la mielofibrosi sintomatica.

L’interferone è una terapia immunitaria che funziona riducendo l’eccesso di cellule del sangue malsane e riducendo le citochine che causano la fibrosi nel midollo osseo. Funziona meglio in quelli con mielofibrosi precoce secondaria a PV o ET. L’interferone ha importanti effetti collaterali che possono essere difficili da tollerare.

Trattamenti Sintomatici

Dato che la maggior parte dei pazienti incontra mielofibrosi in età avanzata e che la mielofibrosi è una malattia cronica, i trattamenti sintomatici sono estremamente importanti per limitare i sintomi e mantenere un’alta qualità della vita. I trattamenti sintomatici includono:

• La terapia androgenica (oxymetholone, danazol), una versione sintetica degli ormoni maschili) può essere utilizzata per migliorare l’anemia.
• L’eritropoietina è un farmaco che incoraggia l’organismo a produrre globuli rossi e ha dimostrato di migliorare l’anemia nel 30-50% dei pazienti.
• Idrossiurea  :   è un farmaco che si ritiene interferisca con la sintesi del DNA e viene utilizzato nel trattamento di altri disturbi del sangue. È stato dimostrato che riduce le dimensioni della milza e aiuta a controllare la conta piastrinica e WBC.
• Cladribina: è un farmaco che può inibire la sintesi del DNA e prevenire la proliferazione delle cellule.
• Splenectomia: poiché una milza ingrossata può essere fonte di disagio, la sua rimozione può alleviare i sintomi. La rimozione chirurgica della milza ha dei rischi, in quanto svolge un ruolo importante nella lotta alle infezioni. Le indicazioni per splenectomia nei pazienti che continuano la splenomegalia nonostante il trattamento farmacologico comprendono trombocitopenia, trasfusione frequente di globuli rossi e ipertensione portale sintomatica. Uno studio di splenectomia su 314 pazienti con mielofibrosi ha scoperto che il 75% ha beneficiato della procedura risolvendo la grave trombocitopenia e rendendola indipendente dalla trasfusione. In questo studio, la mediana del beneficio è durata 1 anno. Se la rimozione chirurgica della milza non è possibile, può essere somministrata una breve radioterapia alla milza per migliorare temporaneamente i sintomi.

Prove cliniche

Gli studi clinici sono fondamentali per approfondire la nostra conoscenza di questa malattia. Molti nuovi trattamenti entusiasmanti sono attualmente in fase di test con prove cliniche in corso oggi. Oggi la ricerca si sta espandendo rapidamente, concentrandosi su tipi di farmaci come inibitori alternativi di JAK, agenti per coloro con o senza dipendenza da trasfusioni, agenti antifibrinolitici, inibitori della telomerasi, inibitori delle BET. Inoltre, vengono esplorate molte strategie di combinazione di farmaci. Questi studi danno speranza per il futuro riguardo al trattamento della malattia. Se non usufruisci di altri trattamenti, puoi contattare il tuo medico e partecipare a una sperimentazione clinica.