Farmaci Antiperlipidemici

La malattia coronarica è la principale causa di morte e disabilità sia negli uomini che nelle donne nei paesi sviluppati. L’iperlipidemia è un fattore di rischio primario e importante per la malattia coronarica. L’uso di statine per trattare l’iperlipidemia e ridurre il carico di malattie cardiache è uno dei maggiori progressi nelle terapie cardiovascolari nella storia recente.

Colesterolo e trigliceridi sono classificati come lipidi ed entrambi sono componenti normali e vitali del plasma. Poiché sono idrofobici e insolubili, vengono trasportati nel plasma tramite le lipoproteine. Sono state identificate cinque classi principali di lipoproteine. Si tratta di chilomicroni, lipoproteine ​​a bassissima densità (VLDL), lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), lipoproteine ​​a media densità (IDL) e lipoproteine ​​ad alta densità (HDL). I chilomicroni e le VLDL sono considerati lipoproteine ​​ricche di trigliceridi, mentre IDL, LDL e HDL sono considerati lipoproteine ​​ricche di colesterolo. È di primaria importanza valutare le LDL inclusi i livelli di IDL e HDL tra le lipoproteine. Queste due lipoproteine ​​differiscono sotto diversi aspetti, inclusa la loro attività di trasporto del colesterolo. In poche parole, LDL trasporta il colesterolo dal fegato ai tessuti periferici; al contrario, l’HDL rimuove il colesterolo dall’ambiente e lo trasporta al fegato.

Le prove scientifiche supportano una relazione causale tra iperlipidemia e malattia coronarica. L’aterosclerosi coronarica prematura, che causa i sintomi della malattia coronarica, è la conseguenza più comune e importante dell’iperlipidemia. Il colesterolo LDL alto è un fattore predittivo importante e positivo della malattia coronarica. Sebbene il colesterolo contribuisca probabilmente alla malattia coronarica in diversi modi, il meccanismo principale è l’ossidazione delle LDL. L’ossidazione rende più facile per le lipoproteine ​​diventare “appiccicose” e aderire all’endotelio dei vasi sanguigni, provocando l’aterosclerosi. È stata notata una correlazione inversa tra HDL e rischio di malattia coronarica, quindi il colesterolo HDL alto è considerato protettivo contro lo sviluppo di malattia coronarica. 

Sebbene i dati siano contrastanti, la maggior parte dei dati indica un’associazione tra alti livelli di trigliceridi come fattore di rischio indipendente per la malattia coronarica. Obesità, inattività, fumo, alcol eccessivo, elevato apporto di carboidrati, malattie (ad esempio diabete di tipo 2, insufficienza renale, sindrome nefrosica) e farmaci (ad esempio corticosteroidi, estrogeni, retinoidi) sono noti per essere fattori di rischio per i trigliceridi alti.

I farmaci antiperlipidemici sono suddivisi in 6 categorie in base al loro meccanismo d’azione.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi

Questi farmaci (spesso chiamati “statine”) sono inibitori reversibili e competitivi dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità nella biosintesi del colesterolo. L’HMG-CoA reduttasi catalizza la conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, un precursore del colesterolo nel fegato. L’inibizione di questo enzima riduce la sintesi del colesterolo, in particolare con conseguente diminuzione del livello sierico di LDL. Sebbene il meccanismo d’azione sembri semplice, la maggior parte delle riduzioni di LDL osservate con questi farmaci sono dovute a cambiamenti compensatori secondari prodotti dall’inibizione enzimatica. L’inibizione della HMG-CoA reduttasi riduce le concentrazioni di colesterolo intracellulare, portando a una maggiore sintesi ed espressione dei recettori LDL nel fegato. Questa up-regolazione dei recettori LDL è una risposta compensatoria volta a ripristinare l’omeostasi del colesterolo intracellulare.

Oltre ai loro impressionanti effetti di riduzione delle LDL, gli inibitori della HMG-CoA reduttasi aumentano le HDL e riducono moderatamente i trigliceridi. Questi farmaci riducono anche i processi infiammatori che possono essere associati all’aterosclerosi abbassando i livelli di proteina C reattiva.

Derivati ​​dell’acido fibrico

Nonostante la lunga esperienza con gemfibrozil, ci sono diverse incertezze che circondano il preciso meccanismo d’azione. L’effetto primario delle lipoproteine ​​è quello di abbassare i trigliceridi e aumentare le concentrazioni di HDL. La capacità di gemfibrozil di abbassare i trigliceridi è attribuita ad un aumento dell’attività della lipasi lipoproteica, con conseguente aumento del catabolismo delle VLDL. Gemfibrozil può anche sopprimere la lipolisi nel tessuto adiposo, ridurre il flusso di acidi grassi liberi e abbassare la velocità di sintesi dei trigliceridi. L’aumento delle HDL osservato con gemfibrozil può essere dovuto ad una maggiore sintesi dell’apolipoproteina A-1 o indirettamente correlato alla capacità del farmaco di abbassare le VLDL. Gemfibrozil esercita un effetto variabile e minore sui livelli di LDL.

Il fenofibrato è un profarmaco il cui metabolita attivo è convertito in acido fenofibrico. L’acido fenofibrico inibisce la sintesi dei trigliceridi e accelera la rimozione delle lipoproteine.

Scavenger degli acidi biliari

Gli spazzini degli acidi biliari sono unici tra gli antiiperlipidemici in quanto non vengono assorbiti a livello sistemico e sono i farmaci più sicuri disponibili per il trattamento dell’ipercolesterolemia. Sebbene differiscano nelle strutture chimiche, sono tutti grandi copolimeri che funzionano come resine a scambio anionico nel lume intestinale. Qui si legano agli acidi biliari, formando un complesso insolubile e provocando un grande aumento degli acidi biliari nelle feci. Le vie coinvolte nel metabolismo del colesterolo e degli acidi biliari sono intrecciate e strettamente correlate. Sebbene gli agenti resinosi chelano gli acidi biliari e inibiscano il loro ricircolo enteroepatico, è stato notato un aumento da 3 a 10 volte nell’indirizzare il colesterolo alla sintesi degli acidi biliari. Questa diminuzione delle concentrazioni di colesterolo intracellulare porta a due cambiamenti compensatori: Accelerazione dell’attività della HMG-CoA reduttasi e up-regolazione dei recettori di superficie delle cellule LDL. Due cambiamenti omeostatici aumentano le concentrazioni di colesterolo intracellulare per la conversione in acidi biliari attraverso una maggiore sintesi del colesterolo o un aumento dell’assorbimento e della rimozione di LDL dal plasma. Pertanto, i sequestranti degli acidi biliari aumentano la deviazione del colesterolo alla sintesi degli acidi biliari, abbassano le riserve di colesterolo intracellulare e provocano un aumento del catabolismo delle LDL da parte del fegato. o da una maggiore sintesi del colesterolo o da un aumento dell’assorbimento e della rimozione di LDL dal plasma. Pertanto, i sequestranti degli acidi biliari aumentano la deviazione del colesterolo alla sintesi degli acidi biliari, abbassano le riserve di colesterolo intracellulare e provocano un aumento del catabolismo delle LDL da parte del fegato. o da una maggiore sintesi del colesterolo o da un aumento dell’assorbimento e della rimozione di LDL dal plasma. Pertanto, i sequestranti degli acidi biliari aumentano la deviazione del colesterolo alla sintesi degli acidi biliari, abbassano le riserve di colesterolo intracellulare e provocano un aumento del catabolismo delle LDL da parte del fegato.

Acido nicotinico (Niacina) (Niacpan)

Si ritiene che la niacina agisca su una lipasi sensibile agli ormoni; Ciò porta all’inibizione del rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo (lipolisi). L’inibizione della lipolisi porta a un ridotto trasporto di acidi grassi liberi al fegato e quindi a una diminuzione della sintesi delle VLDL. Questa riduzione di VLDL causa anche una diminuzione di LDL. Si ritiene che un aumento dell’attività della lipasi lipoproteica prodotta dall’acido nicotinico aumenti la velocità di rimozione del chilomicron trigliceride dal plasma. Si ritiene che il meccanismo alla base dell’aumento delle HDL sia dovuto al ridotto trasferimento lipidico del colesterolo da HDL a VLDL e alla clearance ritardata delle HDL. I benefici clinici e il potenziale danno per l’acido nicotinico sono in discussione in seguito allo studio AIM-HIGH discusso più avanti nella sezione.

Inibitori selettivi dell’assorbimento del colesterolo

Ezetimibe è   il primo e unico agente di una classe di farmaci chiamati  inibitori selettivi dell’assorbimento del colesterolo L’ezetimibe è bilirubina da localizzare nella parete intestinale dove viene convertito nel metabolita del glucuronide. Le cellule epiteliali intestinali sembrano agire sul bordo del pennello, inibendo selettivamente l’assorbimento del colesterolo da fonti alimentari e biliari. La diminuzione dell’assorbimento del colesterolo provoca una diminuzione dell’apporto di colesterolo al fegato. Pertanto, c’è meno colesterolo nelle riserve di fegato, il che consente di rimuovere più colesterolo dal sangue. L’ezetimibe non influenza l’assorbimento delle vitamine liposolubili o dei trigliceridi, un vantaggio rispetto ai leganti degli acidi biliari. I coniugati di ezetimibe e / o glucuronide circolano enteroepaticamente, rilasciando l’agente ripetutamente nell’intestino e riducendo l’esposizione sistemica. Il beneficio clinico di ezetimibe è discutibile.

Supplementi di olio di pesce

Gli acidi grassi polinsaturi Omega-3, in particolare l’acido eicosapentaenoico (EPA) e l’acido docosaesaenoico (DHA) sono nutrienti essenziali. Lovaza è una combinazione altamente concentrata di esteri EPA e DHA. Il meccanismo d’azione principale dei PUFA è una riduzione della produzione epatica di trigliceridi che riduce la produzione di VLDL (circa il 45%). L’HDL è in gran parte inalterato e l’LDL può aumentare. Gli eventi avversi sono generalmente lievi e includono erutazione, dispepsia e deviazione del gusto.

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