Linfoma correlato all’AIDS (HIV)

È noto che circa il 30-40% dei pazienti sieropositivi sviluppa il cancro. L’incidenza di neoplasie maligne sia correlate all’AIDS che non correlate all’AIDS è significativamente aumentata nei pazienti HIV positivi. I tumori maligni correlati all’AIDS includono il linfoma non Hodgkin (NHL, noto anche come linfoma correlato all’AIDS o ARL), il sarcoma di Kaposi e il cancro cervicale. I tumori maligni non correlati all’AIDS includono il linfoma di Hodgkin (HL), il cancro del retto, il cancro del fegato, il cancro della pelle, il cancro della testa e del collo, il cancro ai testicoli, il mieloma multiplo e il cancro del colon-retto. A causa dell’uso diffuso della terapia antiretrovirale combinata altamente attiva (HAART, cART), l’incidenza complessiva del linfoma associato all’AIDS è diminuita, ma è significativamente più alta rispetto alla popolazione non HIV.

I linfomi associati all’AIDS sono costituiti da sottotipi di linfomi non-Hodgkin a cellule B aggressivi e altamente aggressivi. Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) rappresenta circa il 70-75 % dei linfomi correlati all’AIDS, il linfoma di Burkitt (BL) circa il 15-20 % , il linfoma primario del sistema nervoso centrale (PCNSL) circa il 10-15% , e Versamento primario il linfoma (PEL) e il linfoma plasmablastico, precedentemente denominato “linfoma della cavità corporea”, rappresentano meno del 5%.

I sintomi del linfoma associato all’AIDS

I sintomi del linfoma correlato all’AIDS sono elencati di seguito:

• Perdita di peso
• Debolezza
• Sudorazioni notturne
• Febbre inspiegabile
• Ingrossamento dei linfonodi
• Gonfiore nell’addome
• Mal di stomaco
• Perdita di appetito

Diagnosi di linfoma associato all’AIDS

Per la diagnosi vengono utilizzate analisi del sangue, biopsia dei linfonodi, biopsia del midollo osseo, PET-TC, TC e risonanza magnetica. 

Nella diagnosi di linfoma associato all’AIDS, dovrebbero essere escluse altre malattie che possono simulare il linfoma associato all’AIDS che possono essere osservate nei pazienti HIV positivi. Malattie che possono simulare il linfoma correlato all’AIDS;

• Infezioni

– HIV avanzato o progressivo, tubercolosi, toxoplasmosi, infezioni virali (soprattutto EBV o Cytomegalovirus), infezioni fungine (soprattutto istoplasmosi, coccidiomicosi o Cryptococcus), infezioni batteriche (incluse Bartonella o sifilide).

• Altre neoplasie

– Leucemia, metastasi tumorali solide (ad esempio, nodo sopraclavicolare sinistro di Virchow nelle neoplasie gastriche o addominali, nodulo ombelicale di Sister Mary Joseph nei tumori gastrointestinali o ginecologici), sarcoma di Kaposi, malattia di Castleman multicentrica.

• Malattie infiammatorie

– Numerose malattie infiammatorie possono causare linfoadenopatia nei pazienti HIV+ o HIV-negativi. Ciò include il lupus, l’artrite reumatoide, la malattia di Still, la sindrome di Churg-Strauss, la malattia di Kawasaki, la malattia di Kikuchi, la sarcoidosi, l’amiloidosi.

• Rare cause di linfoadenopatia

– La diagnosi differenziale della linfoadenopatia nei pazienti HIV positivi o HIV negativi comprende anche condizioni rare come malattie da accumulo lisosomiale, malattie granulomatose croniche o malattie del siero. Inoltre, alcuni farmaci possono essere associati a linfoadenopatia, tra cui fenitoina, allopurinolo, antibiotici sulfa, penicillina e idralazina.

Trattamento del linfoma associato all’AIDS

Terapia antiretrovirale di combinazione altamente attiva (HAART)

Sebbene alcuni regimi HAART possano interferire con il metabolismo della chemioterapia, l’inizio e l’ottimizzazione di HAART sono componenti essenziali del trattamento del linfoma associato all’AIDS.

• Gli esiti clinici dei pazienti con linfoma correlato all’AIDS nel periodo HAART si avvicinano al linfoma non-Hodgkin HIV negativo.
• HAART è una componente essenziale del trattamento del linfoma associato all’AIDS.

– HAART aumenta i tassi di risposta completa e la sopravvivenza globale e riduce le infezioni opportunistiche nei pazienti sottoposti a chemioterapia con linfoma correlato all’AIDS . Alcuni medici somministrano l’HAART insieme alla chemioterapia, mentre altri interrompono temporaneamente l’HAART durante la chemioterapia poiché è in corso un dibattito sul fatto che la biologia del linfoma HIV-positivo possa cambiare in risposta all’HAART concomitante. Come discusso in precedenza, alcuni tipi di HAART possono interferire con il metabolismo della chemioterapia, pertanto si raccomanda la consultazione delle malattie infettive per quanto riguarda l’ottimizzazione dell’HAART nel linfoma associato all’AIDS. La zidovudina non è preferita a causa dei suoi effetti mielosoppressivi.

• I pazienti con linfoma correlato all’AIDS sottoposti a chemioterapia hanno un rischio maggiore di infezione.

– I pazienti con linfoma correlato all’AIDS, che sono trattati per il linfoma, sono ad alto rischio di infezione. Il fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF) viene somministrato a scopo profilattico a tutti i pazienti con linfoma associato all’AIDS trattati con chemioterapia citotossica . Tutti i pazienti devono ricevere la profilassi per la pneumocisti, poiché la chemioterapia ridurrà la conta dei CD4. Molti centri raccomandano anche la profilassi antibiotica, antierpetica e/o antimicotica di routine.

• Rituximab può essere associato ad un aumento della tossicità infettiva.

– Alcuni studi suggeriscono che mentre rituximab aumenta i tassi di remissione nel linfoma diffuso a grandi cellule B CD20+, può essere associato a un aumentato rischio di infezione e morte nei pazienti con linfopenia grave (CD4 inferiore a 50/μL). Poiché la conta mediana di CD4 nel linfoma di Burkitt è solitamente di 200/μL o più, non è un problema nel linfoma di Burkitt, a differenza di altri sottotipi di linfoma correlato all’AIDS.

• Può essere presa in considerazione la chemioterapia profilattica del sistema nervoso centrale.

– A causa del maggiore coinvolgimento del sistema nervoso centrale nei pazienti con linfoma correlato all’AIDS, la chemioterapia profilattica del sistema nervoso centrale viene somministrata di routine a tutti i pazienti con linfoma correlato all’AIDS in alcuni centri, mentre la profilassi del sistema nervoso centrale viene somministrata solo se sono presenti fattori di rischio aggiuntivi in alcuni centri. La profilassi standard del sistema nervoso centrale comprende metotrexato intratecale o citarabina intratecale.

Regimi chemioterapici e ruolo della radioterapia

Come per i linfomi HIV-negativi, la scelta del regime chemioterapico, la necessità di profilassi del sistema nervoso centrale e il ruolo della radioterapia sono determinati dal sottotipo patologico, dallo stadio e dalle preferenze del medico.

Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)

• CHOP (ciclofosfamide, doxorubisina, vincristina e prednisone) +/- rituximab

– Numerosi studi hanno dimostrato la tollerabilità e l’efficacia di CHOP a dose piena con HAART concomitante nel linfoma diffuso a grandi cellule b positivo all’HIV, con oltre il 60% dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa (CR) e il 50% della sopravvivenza a lungo termine . Se il CD4 è maggiore di 50/μL, è appropriata l’aggiunta di rituximab.

• EPOCH aggiustato per la dose (DA) (etoposide per infusione, vincristina, doxorubicina con prednisone e ciclofosfamide con dose aumentata titolata per neutropenia rara) +/- rituximab

– DA-EPOCH con HAART concomitante o sequenziale è altamente efficace e ben tollerato nell’HIV + DLBCL, con oltre il 70% dei pazienti che ottengono una remissione completa e il 50% di sopravvivenza a lungo termine. DA-EPOCH è preferito a CHOP in DLBCL in BL con alti tassi di proliferazione (Ki67 maggiore dell’80% e/o presenza di traslocazione di c-myc). Se viene utilizzato rituximab, DA-EPOCH con rituximab concomitante ha tassi più elevati di remissione completa rispetto a DA-EPOCH.

Linfoma di Burkitt (BL)

• DA-EPOCH + Rituximab

– Il regime più comunemente usato per BL HIV-positivo è DA-EPOCH + rituximab. HAART può essere somministrato contemporaneamente o in sequenza dopo la chemioterapia.

• Regime Magrath modificato + rituximab (RCODOX-M/IVAC) (in alternanza con rituximab, ciclofosfamide, vincristina e doxorubicina, metotrexato ad alte dosi, ifosfamide, etoposide e citarabina ad alte dosi)

– Sebbene in uno studio retrospettivo siano stati riportati risultati positivi con RCODOX-M/IVAC in pazienti HIV positivi e HIV negativi BL, un piccolo numero di pazienti HIV+ ha sviluppato complicanze settiche associate a rituximab.

• Altri regimi chemioterapici intensivi

– Iper-CVAD alterato con metotrexato ad alte dosi e citarabina ad alte dosi (ciclofosfamide iperfrazionato, vincristina, doxorubicina e desametasone) + rituximab.

– LMB86 se CD4 è maggiore di 200/μL (regime trifase contenente ciclofosfamide, vincristina, prednisone, doxorubicina, metotrexato ad alte dosi, etoposide e AraC ad alte dosi).

– Regime PETHEMA (ciclofosfamide, prednisone, vincristina, metotrexato ad alte dosi, ifosfamide, teniposide, citarabina, doxorubicina e metotrexato/citarabina/idrocortisone intratecale).

Linfoma del sistema nervoso centrale (MSSL)

I risultati di MSSL sono generalmente scarsi a causa dell’infezione avanzata da HIV, ma la prognosi è migliorata con la somministrazione di HAART, con una sopravvivenza mediana di oltre 18 mesi in molte serie. Il trattamento ottimale dell’MSSL HIV-positivo rimane poco chiaro. La WBRT con corticosteroidi e HAART è uno standard di cura accettato e una terapia palliativa efficace. Alcuni studi supportano l’uso della sola chemioterapia (p. es., metotrexato ad alte dosi) o della terapia in modalità combinata con chemioterapia (p. es., procarbazina, lomustina, vincristina o metotrexato ad alte dosi) e WBRT. Come notato sopra, il rischio di neurotossicità/leucoencefalopatia ritardata è aumentato con i regimi a modalità combinata, in particolare quando il metotrexato ad alte dosi viene somministrato dopo WBRT.

Linfoma a versamento primario (PEL)

I risultati PEL sono generalmente insoddisfacenti, con tempi di risposta brevi. Il trattamento ottimale della PEL rimane poco chiaro. Alcuni case report descrivono il raggiungimento della CR con la sola HAART. La chemioterapia CHOP o simile a CHOP è associata a una sopravvivenza mediana di circa 6 mesi. Altre opzioni chemioterapiche includono DA-EPOCH o CDE (ciclofosfamide, doxorubicina, etoposide). Casi clinici hanno descritto l’attività antitumorale con interferone-alfa in combinazione con zidovudina, cidofovir intracavitario (per inibire la replicazione dell’HHV-8), bortezomib o antraciclina liposomiale. Non c’è alcun ruolo per rituximab poiché PEL è CD20-negativo.

linfoma plasmablastico

I risultati per il trattamento del linfoma plasmablastico sono spesso scarsi. Alcuni pazienti che ricevono chemioterapia citotossica (CHOP, ACVBP [doroxubicina, ciclofosfamide, vindesina, bleomicina, prednisone], iper-CVAD o EPOCH), chemioterapia + HAART mostrano una sopravvivenza più lunga. Ci sono solo casi clinici di regressione del tumore transitoria dopo HAART. Poiché il linfoma plasmablastico e il linfoma plasmablastico del cavo orale sono CD20 negativi, rituximab non ha alcun ruolo nel trattamento.

Linfoma di Hodgkin (HL)

Il trattamento dell’HL HIV-positivo con l’aggiunta di HAART + GCSF produce risultati simili a quelli dell’HL HIV-negativo. I risultati sono generalmente positivi. Come per l’HL HIV-negativo, i pazienti con HL HIV positivi con malattia in stadio limitato (stadi I-IIA) vengono trattati con radiazioni, di solito con chemioterapia abbreviata, mentre i pazienti con malattia in stadio avanzato (stadio IIB-IV) sono trattati con lunghi -solo chemioterapia a termine. Va notato che la maggior parte dei pazienti con HL HIV-positivo sono presenti nella malattia avanzata.

I regimi chemioterapici standard per l’HL HIV-positivo includono ABVD (doxorubicina, bleomicina, vincristina e dacarbazina) e Stanford V (doxorubicina, vinblastina, mecloretamina, vincristina, bleomicina, etoposide e prednisone). BEACOPP, un regime chemioterapico aggressivo multi-agente che è lo standard di cura per l’HL HIV-negativo in Europa, è altamente tossico per i pazienti con infezione da HIV e non è raccomandato per il trattamento dell’HL HIV-positivo. Studi di fase II riportano che oltre l’80% dei pazienti HIV positivi con HL raggiunge una risposta completa con la terapia standard.

Risorse:

1- AIDS-Related Lymphoma Treatment – https://www.cancer.gov/types/lymphoma/patient/aids-related-treatment-pdq
2- AIDS-related lymphomas: from pathogenesis to pathology – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16115121/
3- AIDS-related lymphoma – https://en.wikipedia.org/wiki/AIDS-related_lymphoma