Linfoma del sistema nervoso centrale primario

Cos’è il linfoma del sistema nervoso centrale primario?

Il linfoma primitivo del SNC (LPSNC) rappresenta il 4% di tutti i tumori cerebrali e il 4-6% dei linfomi extranodali. L’incidenza annuale è di 0-5 / 100000. L’età media era di 60 anni nei pazienti senza soppressione immunitaria. Il linfoma diffuso a grandi cellule B (LDGCB) rappresenta circa il 90-95% di LPSNC. L’incidenza di LPSNC nei pazienti immunocompromessi diminuisce con agenti antivirali molto potenti sviluppati per i pazienti con HIV. Possono essere coinvolti parenchima cerebrale, midollo spinale, occhi, nervi cranici e meningi e la presentazione clinica è correlata all’area di coinvolgimento. La chemioterapia è l’elemento principale del trattamento. Tuttavia, gli agenti da selezionare nel trattamento devono superare la barriera del sistema nervoso centrale (SNC) ed essere somministrati in dosi sufficienti. Studi non comparativi, metotrexato ad alte dosi (MTX) ha supportato l’aggiunta di ARA-C ad alte dosi per migliorare la sopravvivenza. La dose richiesta di MTX per la penetrazione nel SNC è> 3g / m2 e deve essere somministrata entro 3 ore. Il ruolo del rituximab e della chemioterapia intratecale non è stato ancora definito. La radioterapia è efficace nel LPSNC ma dovrebbe essere evitata nella prima serie di trattamenti perché non fornisce neurotossicità e vantaggio di sopravvivenza. La chemioterapia ad alte dosi assistita da cellule staminali può essere utilizzata nei giovani pazienti recidivati ​​e nella temozolomide negli anziani.

patogenesi

LPSNC è diverso dal profilo di espressione genica e dal profilo di espressione genica LDGCB nodale. Il ruolo della via IL-4 e del suo mediatore principale, i fattori di trascrizione attiva di STAT6 nel LPSNC, è stato enfatizzato e l’espressione di STAT6 ha dimostrato di produrre resistenza al metotrexato ad alte dosi (1) e un aumento dell’espressione di SPP1.

Epidemiyoloji

L’età media era di 60 anni nei pazienti senza soppressione immunitaria. Il rapporto paziente maschio / femmina è 1,5 / 1 ed è più comune negli uomini (3). L’età media nei pazienti immunocompromessi è compresa tra 30 e 40 anni. Il rischio di avere LPSNC prima della comparsa di agenti antivirali attivi era 3000 volte superiore al rischio attuale (4). L’incidenza di LPSNC è aumentata anche nei pazienti con trapianto di organi immunocompromessi (5). La sintomatologia B non è stata osservata nel LPSNC.

Presentazione clinica

Possono essere coinvolti parenchima cerebrale, midollo spinale, occhi, nervi cranici e meningi. Di solito si presentano al medico con massa intracranica e relativo mal di testa, confusione, debolezza e deficit neurologico. Si possono osservare paresi, afasia e deficit sensoriale, sindrome organica del cervello, cambiamento di personalità, mal di testa dovuti ad aumento della pressione intracranica, nausea, vomito. Le convulsioni, che possono verificarsi principalmente a causa del profondo coinvolgimento del parenchima, sono rare.

Il coinvolgimento degli occhi è stato osservato nel 20% dei pazienti e alcuni potrebbero avere problemi di vista. Il coinvolgimento oculare può essere primario intraoculare o secondario al coinvolgimento cerebrale. Il tumore può contenere liquido vitreo, retina, strato coroidale e nervo ottico. Visione offuscata, difetto del campo visivo può essere visto, coinvolgimento può essere completamente asintomatico.

tumore; emisferi cerebrali 38%, talamo 16%, ganglio basale 14%, corpo calloso 14%, regione periventricolare 12%, cervelletto 12,5%, meningi 20%, nervi cranici 16% e nervi spinali possono contenere l’1%. Nel 16% dei casi, il coinvolgimento meninx può essere rilevato mediante esame citologico dei liquori. Il coinvolgimento leptomeningeale isolato si verifica in meno del 5% dei casi di linfoma. Il linfoma del midollo spinale è la forma più rara di LPSNC e ha una prognosi molto scarsa. Può coinvolgere la regione cervicale inferiore o toracica superiore e dare sintomi coerenti con la regione interessata. La lesione di massa espansiva può essere vista alla risonanza magnetica. La diagnosi differenziale comprende glioma, tumore metastatico, infezione da toxoplasma, sarcoidosi, ascesso e leucoencefalopatia multifocale progressiva. La biopsia tissutale deve essere eseguita per una diagnosi definitiva; biopsia stereotassica guidata o biopsia aperta. L’intervento chirurgico aggressivo non è raccomandato perché può causare un ritardo nella chemioterapia e deficit neurologici (7,8). L’inizio del corticosteroide prima della biopsia deve essere usato solo in condizioni in cui l’osmoterapia da sola non può prevenire l’edema cerebrale potenzialmente letale. Il suo utilizzo può interferire con la valutazione istologica, con conseguente ritardo nella diagnosi e nel trattamento. Il gruppo di lavoro internazionale LPSNC ha standardizzato la valutazione diagnostica. RM cerebrale intera, TC addominale potenziata dal contrasto, citologia del liquido cerebrospinale (CSF), biopsia del midollo osseo, esame oftalmologico (incluso esame con lampada a fessura), esame testicolare ed ecografia. Il punteggio IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group) viene utilizzato per determinare il profilo di rischio e la prognosi del paziente (Figura 1).

Trattamento del linfoma del sistema nervoso centrale primario

La chemioterapia è il componente principale del trattamento. Tuttavia, gli agenti da selezionare nel trattamento devono superare la barriera del SNC ed essere somministrati in dosi sufficienti. La resezione totale del tumore non è raccomandata poiché la resezione macroscopica totale non è vantaggiosa in termini di sopravvivenza (10). In questo caso, tiotepa, ifosfamid, agenti che possono attraversare la barriera del SNC a livelli da bassi a moderati ma che possono essere tranquillamente somministrati ad alte dosi in termini di concentrazione terapeutica, sono metotrexato (MTX) e citosina arabinoside (ARA-C) e possono attraversare la barriera emato-encefalica a dosi convenzionali. , si dovrebbe preferire temozolomide, nitrosure, ecc.

La dose di MTX per la penetrazione del sistema nervoso centrale è> 3g / m2 e 3 ore fornisce concentrazioni citotossiche nel liquido cerebrospinale, mentre questo effetto potrebbe non essere raggiunto quando viene somministrata una dose di 8 g / m2 in 24 ore. Studi non comparativi supportano l’aggiunta di ARA-C ad alte dosi a MTX ad alte dosi per migliorare la sopravvivenza. Il protocollo di chemioterapia di Ferreri et al., Inclusa la combinazione di MTX e ARA-C, è stato criticato per il basso tasso di remissione completa (CR) ed è stato suggerito che derivi dalla somministrazione di MTX in 3 settimane anziché in intervalli di 2 settimane. Il protocollo IELSG-20, che incorpora la combinazione di MTX e ARA-C, può essere considerato un nuovo standard di chemioterapia. Temozolomide è un agente alchilante che è facilmente tollerato. Può essere combinato con MTX nei pazienti anziani. Quando la terapia di prima linea è stata utilizzata come singolo agente temozolomide nei pazienti anziani, il tasso di CR era del 47% e la sopravvivenza mediana di 21 mesi. Nei pazienti più anziani, questo agente può anche essere combinato con MTX e rituximab e la tripla combinazione ha un tasso di CR del 63% e un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 3 anni (PFS) del 50%. Il tasso di recidiva dopo MTX ad alte dosi era del 31% con temozolomide e del 31% con sopravvivenza globale a 1 anno. Nonostante l’efficacia di rituximab nel LDGCB sistemico, non ci sono informazioni sufficienti sulla sua efficacia nel linfoma primario del SNC. Sebbene ci siano piccole serie di studi relativi alla sua efficacia, si sospetta che attraversi la barriera emato-encefalica e sono necessari dati più affidabili con studi randomizzati prima dell’uso ordinario. I dati sull’efficacia della radioimmunoterapia sono più preziosi. La combinazione di MTX-ARA-C è efficace nei linfomi intraorbitali, ma la sua concentrazione nel liquido intraoculare può essere molto variabile. Pertanto, possono verificarsi recidive precoci e si raccomanda la radioterapia posteriore (2/3 globa 35-45 Gy). Sulla base dei dati disponibili, la chemioterapia intratecale non deve essere considerata come parte del trattamento standard di LPSNC.

Radioterapia

LPSNC è un tumore radiosensibile. Si raccomanda l’irradiazione di tutto il cervello a causa del carattere infiltrativo diffuso della malattia. L’irradiazione craniospinale non ha dimostrato di essere di ulteriore beneficio e la morbilità è associata ad un aumento. Nei pazienti in cui la chemioterapia non può essere applicata, l’irradiazione del cervello intero con 40-50 Gy è un’opzione di sopravvivenza non terapeutica ma da 10 a 18 mesi. Una buona gestione della malattia può essere ottenuta mediante un trattamento locale nei linfomi originati da meningi, come MZL, SLL, linfoma linfoplasmosico. La RT viene solitamente applicata per il consolidamento dopo MTX ad alte dosi nel LPSNC, ma causa una grave neurotossicità, specialmente negli anziani. Tre diverse strategie possono essere implementate per ridurre l’impatto negativo della RT. Il primo non è applicare RT dopo la chemioterapia, In effetti, gli studi randomizzati di fase 3 su 551 pazienti hanno mostrato cambiamenti significativi nella PFS ma non hanno fatto alcuna differenza nella sopravvivenza globale. Un’altra applicazione dovrebbe essere quella di correggere i parametri RT. Di conseguenza, 23-30 Gy RT consolidata hanno mostrato la stessa efficacia e una maggiore neurotolerabilità. L’inclusione dei pazienti con PSSSL nei protocolli di ricerca il più possibile aiuterà a completare i dati mancanti su questo argomento. A tal fine, vale la pena considerare la CT ad alte dosi e il trapianto di cellule staminali autologhe. 23-30 Gy RT consolidata ha dimostrato di avere la stessa efficacia e una maggiore neurotolerabilità. L’inclusione dei pazienti con PSSSL nei protocolli di ricerca il più possibile aiuterà a completare i dati mancanti su questo argomento. A tal fine, vale la pena considerare la CT ad alte dosi e il trapianto di cellule staminali autologhe. 23-30 Gy RT consolidata ha dimostrato di avere la stessa efficacia e una maggiore neurotolerabilità. L’inclusione dei pazienti con PSSSL nei protocolli di ricerca il più possibile aiuterà a completare i dati mancanti su questo argomento. A tal fine, vale la pena considerare la CT ad alte dosi e il trapianto di cellule staminali autologhe.

Chemioterapia ad alte dosi assistita da cellule staminali (Khd-Ydk) in LPSNC

HRV-IAC è stato applicato principalmente in pazienti refrattari recidivati. Il primo esperimento fu la pratica francese nel 1992. Dopo 2 cicli di combinazione ARA-C – etoposide in pazienti con linfoma intraoculare ricorrente e PSSSL ricorrente, la mortalità correlata al trattamento è stata del 23% e la sopravvivenza globale è stata del 64% quando trattata con tiotepa-busulfan e ciclofosfamide dopo trattamento chemiotensibile. Sebbene sia un trattamento che causa una grave neurotossicità, ha attirato l’attenzione dei ricercatori e ha trovato un uso diffuso. Oggi, il trattamento di prima linea è l’induzione con MTX ad alte dosi (principalmente agente singolo, 2-5 cicli) seguito da un tasso di CR del 14-21%, con MTX (3 g / m2), BCNU, etoposide, regimi aggiunti di metil prednisolone (MVBP) 44%. ha raggiunto. I regimi di preparazione sono BEAM e regimi a base di tiotepa. Il regime di busulfanthiotepa è tossico e deve essere evitato.

Trattamenti di recupero in LPSNC

Nella pratica quotidiana, la terapia di salvataggio deve essere scelta in base all’età, alle prestazioni, al sito di ricaduta, al trattamento precedente e alla durata della risposta precedente. La sopravvivenza mediana dopo recidiva è di 16 mesi (32), ma aumenta il rischio di neurotossicità (35,36). Pochi studi hanno fornito un trattamento per ridurre la neurotossicità e migliorare il controllo della malattia in pazienti recidivati ​​precedentemente non rilasciati; La reinduzione con YD-MTX ne è un esempio (37). Considerando che la radioterapia è più attiva di molte chemioterapie di salvataggio e che la maggior parte di queste combinazioni citostatiche non sono studi prospettici, la radioterapia a cervello intero deve essere applicata in pazienti che non hanno mai ricevuto in precedenza radioterapia. Combinazioni singole di farmaci o chemioterapici e LCP / OCHT, Ha mostrato risultati incoraggianti nei casi ricorrenti dopo la chemioradioterapia. Proprietà L’invasione sistemica isolata (non CNS) [3-7% (7)] di pazienti con chemioterapia anti-linfoma convenzionale ha una sopravvivenza significativamente migliore rispetto alle recidive del SNC.

Trattamento di pazienti anziani

La maggior parte dei pazienti di età superiore ai sessant’anni sono trattati con RT da soli e purtroppo hanno una prognosi sfavorevole. I pazienti con dosi più elevate di MTX hanno una prognosi migliore.

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