Linfoma linfocitario piccolo

Il linfoma linfocitario piccolo è un tumore che colpisce un tipo di globulo bianco chiamato linfocita osit olan che aiuta il corpo a combattere le infezioni. È un tipo lento di linfoma non hodgkin. Ha una struttura simile con leucemia linfatica cronica, definita come variazioni della stessa malattia con decorso clinico diverso. Si vede due volte negli uomini che nelle donne.

Sintomi del linfoma linfocitico cronico

Poiché il linfoma linfocitico cronico è un tipo lento di linfoma, al momento della diagnosi potresti non avere sintomi. I sintomi più comuni sono i linfonodi ingrossati nel collo, nelle ascelle e nell’inguine. Possono verificarsi anche sudorazioni notturne, perdita di peso e febbre.

Come viene diagnosticato il linfoma linfocitico cronico?

Il medico rimuoverà alcuni linfonodi vicino alla superficie della pelle e chiederà che vengano esaminati. Questa procedura è chiamata biopsia dei linfonodi ed è necessaria per una diagnosi definitiva. Inoltre, la diagnosi può essere fatta mediante aspirazione o biopsia del midollo osseo. Dopo la diagnosi, la tomografia computerizzata (CT), la tomografia ad emissione di positroni (PET-CT) e la risonanza magnetica (MRI) possono essere utilizzate per la stadiazione.

Trattamento del linfoma linfocitico cronico

Un numero significativo di casi nella fase iniziale
può vivere a lungo senza la necessità di cure .

Opzioni di trattamento del primo passo

1- Corticosteroidi: sono utilizzati nel trattamento di prima linea delle citopenie immunitarie. Non è stato dimostrato il beneficio dell’uso a lungo termine con alchilati. Possono aumentare la probabilità di infezione. Tuttavia, ci sono alcuni rapporti che indicano che i corticosteroidi ad alte dosi (+/- MoAb) sono particolarmente efficaci nei casi resistenti o recidivanti e / o del (17p), ma di solito includono un piccolo numero di casi.

2- Chemioterapia:In linfoma linfocitario piccolo, gli agenti alchilanti, e in particolare il clorambucile, sono gli agenti più comunemente utilizzati fino ad oggi. Con il clorambucile, la malattia di solito può essere parzialmente controllata, ma c’è poca probabilità di una risposta completa o di un impatto positivo sull’aspettativa di vita. In seguito all’introduzione di analoghi delle purine (ad esempio fludarabina, cladribina), fludarabina con clorambucile, quindi fludarabina con fludarabina-ciclofosfamide (FC), seguita da FC e combinazione di rituximab (FCR) sono state confrontate in studi randomizzati. Nel primo studio randomizzato che ha confrontato clorambucil e fludarabina, sono state ottenute una risposta più alta (risposta completa e totale) e una sopravvivenza libera da progressione, mentre non vi era alcuna differenza tra i due bracci nella prima pubblicazione dello studio nel 2000, ma è stato anche dimostrato l’effetto positivo della fludarabina sulla sopravvivenza totale. In uno studio randomizzato del gruppo di studio tedesco su pazienti di età superiore ai 65 anni, i tassi di risposta con fludarabina erano migliori del clorambucile (72% contro il 51% delle risposte totali), ma questi tassi non riflettevano miglioramenti significativi nei dati di sopravvivenza. In conclusione, quando la fludarabina è stata usata da sola, sembrava essere un farmaco più efficace del clorambucile, ma è stato riconosciuto che non c’erano differenze nei dati di sopravvivenza, specialmente nei pazienti di età superiore ai 65 anni. In un confronto randomizzato di sola fludarabina e fludarabina ciclofosfamide (FC) da sola, con il braccio FC sono stati raggiunti una risposta più alta e una sopravvivenza libera da progressione più lunga. La bendamustina, che è stata segnalata per avere effetti alchilanti e analoghi alle purine, è stata anche confrontata con il clorambucile in uno studio randomizzato, con una risposta completa (<1% contro 29%),

3-chemio-immunoterapia:Quando inizialmente usato da solo, l’anticorpo monoclonale anti-CD20 (rituximab) non ha prodotto la risposta osservata nel linfoma nei casi di linfoma linfocitario piccolo . Al contrario, gli studi a braccio singolo con fludarabina o FC hanno mostrato risposte molto elevate. Il più sorprendente di questi studi è la combinazione di FC + rituximab (FCR). In uno studio condotto presso la MD Anderson Clinic (USA), il 72% di risposta completa e il 95% di risposta totale e il follow-up a 6 anni sono stati rispettivamente del 51% e del 77%. In un successivo studio randomizzato (gruppo di studio tedesco), FC e FCR sono stati confrontati. In questo studio, sebbene non nei tassi riportati da MD Anderson, risposte più elevate nel braccio FCR rispetto a FC (risposta completa: 44,1% vs. 21,8%, risposta totale: 95% contro 88%) e sopravvivenza libera da progressione (circa 52 mesi contro 33 mesi). Nello stesso studio, è stata osservata una migliore sopravvivenza globale nel braccio FCR rispetto al braccio FC, specialmente nelle fasi Binet A e B. D’altra parte, i dati di sopravvivenza non erano migliori dell’FC nei pazienti con del (17p). Con questi dati, FCR ha preso il suo posto oggi nel trattamento linfoma linfocitario piccolo di prima scelta. Un’altra opzione di chemioimmunoterapia che non è stata ancora supportata da studi randomizzati è la combinazione di bendamustina e rituximab. In uno studio su 117 pazienti con questa combinazione, la risposta totale era dell’88% e la risposta completa era del 23,1% Alla fine di un follow-up mediano di 27 mesi, il 90,5% dei casi era vivo e la sopravvivenza libera da eventi era di 33,9 mesi. Poiché FCR e combinazioni simili possono essere difficili da applicare nei pazienti anziani o, cosa più importante, nei pazienti con malattie concomitanti o con scarse prestazioni, si stanno cercando diverse opzioni di trattamento per questo gruppo di pazienti. Inoltre, come menzionato sopra, è richiesto un approccio terapeutico diverso per i pazienti del (17p) con un tempo di risposta breve. Gli studi di efficacia con ofatumumab (O), un altro anticorpo monoclonale anti-CD20 diretto contro un diverso epitopo di antigene CD20, hanno mostrato il 47% e il 47% della risposta totale in casi con risposta a fludarabina e malattia massiccia (> 5 cm) o fludarabina e alemtuzumaba (anti-CD52 MoAb). In uno studio di fase II (tutti i casi trattati con dosi da 500 e 1000 mg), è stata raggiunta una risposta completa del 41% e una risposta totale del 75% in cui la combinazione O-FC è stata valutata nel trattamento di prima linea poiché era del 58%.
Mentre alemtuzumab, un anticorpo monoclonale per l’antigene CD52, è stato inizialmente somministrato in casi linfoma linfocitario piccolo recidivanti o resistenti, Hillmen et al. In uno studio randomizzato condotto dalla FDA, il trattamento di prima linea è risultato più efficace del clorambucile. In questo studio, è stata riportata una risposta totale del 64% con alemtuzumab in casi del (17p). Tuttavia, è noto che alemtuzumab aumenta il rischio di infezione da CMV e il suo effetto è basso nei pazienti con linfoadenomegalia di dimensioni superiori a 5 cm e la tossicità può aumentare nei protocolli di combinazione. Uno studio di fase III in Francia e Belgio, confrontando Alemtuzumab + FC (FCA) e FCR, è stato
interrotto presto a causa dell’elevata mortalità nel braccio FCA .
In conclusione, studi randomizzati hanno dimostrato che la chemioimmunoterapia è la terapia di prima linea nei pazienti in grado di rimuovere la terapia mirata alla remissione. In questo senso, la FCR si è dimostrata valida.
Sebbene altre alternative alla chemioimmunoterapia siano promettenti, non sono ancora disponibili dati di studio randomizzati per queste.

Opzioni terapeutiche nelle malattie anziane o concomitanti

Linfoma linfocitario piccolo è una malattia in età avanzata. Nella maggior parte degli studi randomizzati et al., L’età mediana dei casi era inferiore a quella nota per la generalità dei casi di linfoma linfocitario piccolo . In altre parole, non rappresentano adeguatamente i fatti che incontriamo nella vita quotidiana. Ad esempio, nello studio del gruppo di studio tedesco (Linfoma linfocitario piccolo), solo il 10% dei casi aveva più di 70 anni, ma non c’erano differenze negli effetti avversi nei casi sopra o sotto i 70 anni, probabilmente a causa di criteri per la selezione dei casi (GFR> 70, Cumulative Illness Rating Scale6). Tuttavia, l’età media della linfoma linfocitario piccolo nella popolazione occidentale è di 72 anni. Sebbene l’età da sola non sia limitativa, la morbilità senza linfoma linfocitario piccolo aumenta con l’età avanzata.
Pertanto, in pratica, alcuni dei casi potrebbero non essere in grado di abolire la FCR standard o regimi di trattamento più attivi. Pertanto, la ricerca delle opzioni di trattamento più appropriate per tali casi continua.

Tra le opzioni di trattamento in questo gruppo di pazienti, il clorambucile rimane il più vecchio. Inoltre, tra le altre opzioni vi sono regimi contenenti fludarabina a basso dosaggio, alemtuzumab e corticosteroidi ad alto dosaggio o FCR supportato da fattore stimolante le colonie senza dati randomizzati di studio.
È stato riportato un tasso di risposta totale dell’82% quando clorambucil e rituximab sono usati insieme.

Le applicazioni FCR modificate con dosi ridotte di FC possono essere un’alternativa per i pazienti che non possono permettersi un trattamento standard. Sebbene FCR-lite, un regime di trattamento contenente dosi simili (FC basso, rituximab dose più alta), è raccomandato negli anziani, l’età media dei soggetti in questo studio è di 58 anni e non ha dati sufficienti per i soggetti anziani.
In un altro studio simile, Fludarabina a basso dosaggio (12 mg / m2, 1-3 giorni), ciclofosfamide (150 mg / m2, 1-3 giorni) e rituximab a dose standard (1 ° ciclo: 375 mg / m2, giorno 1) , 2 – 6. Cicli: 500 mg / m2, 1 ° giorno) in
una serie di 70 casi con età mediana di 70 anni, metà dei quali recidiva / resistente, risposta completa 35%, risposta totale 70%, frequenza di infezione grave 13%, la mortalità è stata del 4%.

La combinazione di bendamustina e rituximab può anche essere un’alternativa per questo gruppo di pazienti, ma va ricordato che solo il 25% dei casi aveva più di 70 anni nello studio originale. Sebbene Alemtuzumab sia stato confrontato con clorambucile, le risposte complessive erano migliori nel braccio alemtuzumab (76% contro 56%) nei pazienti di età superiore ai 65 anni, ma la sopravvivenza libera da progressione era indistinguibile. In una recensione di revisione delle terapie contenenti corticosteroidi ad alte dosi (+/- rituximab et al. MoAb), evidenziano il rischio di infezione oltre ad essere efficaci.

In conclusione, la terapia a base di ilbendamustina può essere scelta per i pazienti che non possono permettersi la chemioimmunoterapia a dose standard, piuttosto che terapie mirate alla remissione, basse dosi di terapie a base di clorambucile, attento monitoraggio delle combinazioni di fludarabina o, se necessario, variazioni della dose. Alemtuzumab può essere un’altra alternativa nei pazienti senza malattia di massa massiva, ma la sopravvivenza libera da progressione non è migliore del clorambucile nei pazienti di età superiore ai 65 anni. I dati per i corticosteroidi ad alte dosi si basano su piccole serie di casi, possono essere efficaci ma il rischio di infezione non deve essere escluso.

Opzioni di trattamento per casi linfoma linfocitario piccolo ad alto rischio o ricorrenti

I pazienti che non rispondono alla fludarabina o recidivano precocemente e le mutazioni del (17p), del (11q) o ZAP70 + o IgVH sono pazienti ad alto rischio. Tra questi, i casi del (17p) sono il gruppo più rischioso a causa della mancata risposta al trattamento o della risposta breve e della durata della vita breve. Alta beta 2M, scarse prestazioni (ECOG> 1), aumento della timidina chinasi sierica, del (17p) e assenza di mutazione IgVH nei pazienti trattati con FCR sono stati definiti come fattori di rischio che possono influenzare il successo del trattamento.
Anche le indicazioni del trattamento devono essere riviste nei casi ricorrenti. Ai pazienti la cui risposta al trattamento iniziale dura più di due anni può essere somministrata nuovamente la terapia precedente. Trattamenti palliativi (clorambucil +/- rituximab, bendamustina +/- rituximab, alemtuzumab, fludarabina a basso dosaggio o combinazioni, FCR a basso dosaggio, nuovi MoAbs, lenalidomide, flavopiridolo) possono essere utilizzati nei casi in cui non è possibile rimuovere i trattamenti mirati alla remissione.

I pazienti con fludarabina non reattiva o recidiva prima di 12 mesi o con una combinazione di combinazione di fludarabina o trapianto autologo con una risposta a breve termine inferiore a due anni e casi ad alto rischio (incluso del17p +, trattamento giovane e di prima linea) sono candidati al trapianto di cellule staminali allogeniche secondo le raccomandazioni di EBMT. .
I pazienti che non sono idonei al trapianto devono essere trattati nell’ambito degli studi clinici, se possibile.
Inoltre, i risultati di sopravvivenza libera da progressione non sono migliori del clorambucile nei pazienti con del (17p) come prima scelta. I dati per i corticosteroidi ad alte dosi si basano su piccole serie di casi, possono essere efficaci ma il rischio di infezione non deve essere escluso.

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