Gli inibitori BTK e l’immunoterapia sono tra le nuove opzioni terapeutiche che hanno notevolmente migliorato le prospettive di sopravvivenza a lungo termine per i pazienti con linfoma mantellare. Oltre a questi farmaci mirati, Tecartus (brexucabtagene autoleucel) è stato approvato dalla FDA nella seconda metà del 2020 come prima terapia genica cellulare per il linfoma mantellare in pazienti che non hanno risposto o hanno avuto recidive dopo altri tipi di terapia. Questo trattamento è un trattamento personalizzato una tantum realizzato con le cellule immunitarie dei pazienti.
Quindi, ora ci sono molte più opzioni rispetto alla chemioterapia e al trapianto di cellule staminali per trattare il linfoma mantellare.
Il trattamento standard di prima linea per il linfoma mantellare è la chemioterapia ad alte dosi, solitamente con un regime di quattro farmaci chiamato iper-CVAD, seguito da un trapianto di cellule staminali con le cellule del paziente o le cellule di un donatore. Il regime di solito mette i pazienti in remissione a lungo termine, ma gli effetti collaterali possono essere difficili e persino pericolosi, specialmente per i pazienti con altre malattie.
Nuovi farmaci e terapia cellulare sono stati approvati dalla FDA per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare che non hanno risposto o hanno avuto recidive dalla chemioterapia e dai trapianti. Man mano che i medici acquisiscono maggiore esperienza con queste terapie, c’è una tendenza crescente a usarle nelle prime fasi del processo di trattamento non solo per aumentare le possibilità di remissione a lungo termine, ma anche per migliorare la qualità della vita dei pazienti.
Trattamenti mirati ai conducenti del linfoma mantellare
Imbruvica è il primo inibitore BTK approvato per il trattamento del linfoma mantellare nel 2013. Approvato per l’uso dalla FDA, sulla base di uno studio che mostra un tasso di risposta globale del 68% (il che significa che la malattia sta rispondendo al trattamento) e un tasso di risposta completa del 21% (rimozione di tutti i segni di cancro).
Gli inibitori BTK più recentemente approvati Calquence (acalabrutinib) e Brukinsa (zanubrutinib) hanno prodotto un ulteriore miglioramento in questi tassi di risposta. Ad esempio, i pazienti che hanno ricevuto Brukinsa in uno studio hanno avuto un tasso di risposta globale dell’89% e un tasso di risposta completa del 59%.
Un’altra terapia mirata, Venclexta (Venetoclax), è allo studio anche per il trattamento del linfoma mantellare. Venclexta aiuta la progressione della malattia prendendo di mira la proteina BCL2, che promuove la sopravvivenza cellulare ed è anormalmente elevata nel linfoma mantellare. In un piccolo studio su Venclexta, il 75% dei pazienti con MCL recidivante ha risposto al farmaco, di cui il 21% ha ottenuto una risposta completa. In un recente studio in cui Venclexta è stato associato a Imbruvica, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 29 mesi.
Tuttavia, vi è un aumento del rischio di effetti collaterali quando vengono combinate terapie mirate. Ad esempio, Imbruvica può causare sanguinamento ed entrambi i farmaci possono ridurre la conta dei neutrofili (un tipo di globuli bianchi). Venclexta è anche noto per causare la sindrome da lisi tumorale, che è il rapido rilascio di cellule tumorali nel flusso sanguigno che può mettere in pericolo i reni e altri organi. In generale, tuttavia, le combinazioni sono ben tollerate.
Ematologi che trattano il linfoma mantellare – un’altra terapia a due farmaci che ha suscitato entusiasmo tra gli oncologi, si chiama “R²”. Questo trattamento include l’uso combinato di due farmaci, Rituxan e Revlimid (lenalidomide).
In uno studio su Rituxan+Revlimid in 38 pazienti con linfoma mantellare di nuova diagnosi, il tasso di sopravvivenza libera da progressione è stato dell’80% e la sopravvivenza globale ha raggiunto il 90% dopo tre anni. Membro associato del Moffitt Cancer Center e uno dei ricercatori del dipartimento di ematologia maligna, il dott. “La risposta è permanente”, afferma Bijal Shah. Durante lo studio R-square, i pazienti sono rimasti in genere sulla combinazione per tre anni e poi hanno ricevuto solo Revlimid finché la malattia è rimasta stabile.
Benefici simili sono stati osservati con una combinazione di Velcade (bortezomib), Revlimid e chemioterapia, un regime chiamato VR-CAP. Velcade è un farmaco mirato che agisce interrompendo la crescita delle cellule del linfoma mantellare e provocandone la morte.
In uno studio su pazienti con linfoma mantellare non trattato, l’aggiunta di Revlimid e Velcade alla chemioterapia ha prolungato la sopravvivenza libera da progressione del 37%. L’aggiunta di Velcade ha più che raddoppiato il tempo di risposta medio, corrispondente a 41 mesi.
Gli esperti affermano che sia R² che VR-CAP sono entrati nell’ambiente di trattamento di prima linea. “Con questo, possiamo vedere benefici clinici davvero evidenti. Abbiamo visto remissioni molto lunghe”, dice.
Sono allo studio anche diverse altre strategie di combinazione per il linfoma mantellare, comprese quelle che coinvolgono il farmaco Treanda (bendamustina), che agisce causando danni al DNA nelle cellule tumorali. In uno studio, la combinazione di Treanda con Rituxan ha migliorato i tassi di sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia in pazienti con linfoma mantellare o linfoma non-Hodgkin a crescita lenta. Sono in corso più di 15 studi che combinano Treanda con Rituxan e altri trattamenti per il linfoma mantellare.
Alti tassi di risposta con le terapie cellulari
Sebbene le terapie mirate e combinate abbiano tempi di sopravvivenza prolungati nel linfoma mantellare, la maggior parte dei pazienti recidiva. Ora c’è una nuova opzione per questi pazienti chiamata Tecartus. Tecartus è una terapia personalizzata realizzata con le cellule immunitarie del paziente. Il trattamento una tantum è stato approvato dalla FDA per il trattamento di pazienti che non hanno risposto o hanno avuto una ricaduta a seguito di altri tipi di terapia.
Tecartus è una terapia cellulare con recettore chimerico dell’antigene (CAR)-T simile a Yescarta (axicabtagene ciloleucel), una terapia cellulare CAR-T approvata dalla FDA nel 2017 per il trattamento di alcuni tipi di linfoma a grandi cellule B. Come Yescarta, Tecartus prende di mira il CD19, una proteina comune nelle cellule B cancerose. Tecartus viene prodotto rimuovendo le cellule T dal sangue di un paziente con linfoma mantellare e modificando geneticamente queste cellule per riconoscere e attaccare il cancro. Inoltre, le cellule subiscono un processo di arricchimento atto a prevenire l’erosione prima di essere restituite al paziente.
Nella sperimentazione clinica che ha portato all’approvazione, l’87% dei pazienti ha risposto a Tecartus e il 62% è andato in remissione. Professore di linfoma e mieloma presso l’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas. Michael Wang afferma che gli effetti collaterali, che includono una reazione immunitaria eccessiva nota come sindrome da rilascio di citochine ed eventi neurologici, sono stati gestibili durante la sperimentazione clinica.
Wang afferma che l’esperienza con le terapie cellulari CAR-T precedentemente approvate ha portato all’uso diffuso di farmaci antinfiammatori come gli inibitori dell’interleuchina-6 e gli steroidi. “Abbiamo diverse misure di supporto per gestire gli effetti collaterali”, afferma.
Wang afferma che con l’approvazione di Tecartus, gli ematologi/oncologi possono prevedere “l’appiattimento della curva di sopravvivenza” nel linfoma mantellare. “È una buona opzione per le persone che sono diventate resistenti alle terapie mirate e alla chemioterapia, è molto probabile che possiamo mettere alcuni pazienti in remissioni a lungo termine”. dice.
Nuovi trattamenti approvati e studi clinici in corso stanno rendendo il linfoma mantellare un po’ più gestibile ogni giorno.
