Sindrome di Treacher Collins

Che cos’è la sindrome di Treacher Collins?

La sindrome di Treacher Collins (TCS) è una rara malattia genetica caratterizzata da pronunciate anomalie nella testa e nel viso. Le anomalie cranio-facciali comprendono il sottosviluppo del complesso zigomatico, degli zigomi, delle mascelle, del palato e della bocca, che può portare a difficoltà respiratorie e nutrizionali. Inoltre, gli individui affetti possono avere malformazioni negli occhi, inclusa la pendenza verso il basso del divario tra le palpebre superiore e inferiore (fessure palpebrali) e anomalie delle strutture dell’orecchio esterno e medio che possono causare perdita dell’udito. Anomalie cerebrali e comportamentali, come microcefalia e ritardo psicomotorio, sono state anche segnalate di volta in volta come parte della condizione. I sintomi specifici e le caratteristiche fisiche associate alla sindrome di Treacher Collins possono variare da persona a persona. Mentre alcune persone possono essere leggermente compromesse per la diagnosi, altri possono sviluppare gravi complicazioni potenzialmente letali. La sindrome di Treacher Collins è principalmente causata da cambiamenti (mutazioni) nell’area.Il  gene TCOF1 è   anche associato a mutazioni nei geni POLR1B, POLR1C  o  POLR1D . Nel  caso di TCOF1  e  POLR1B , la modalità di ereditarietà è autosomica dominante  mentre  è autosomica recessiva per  POLR1C  . Al contrario,  esso KRS  sia autosomica recessiva e associata con mutazioni  in polr1d  stati segnalati.

Sindrome di Treacher Collins Sintomi e sintomi

I sintomi e la gravità della sindrome di Treacher Collins possono variare in modo significativo da una persona all’altra, anche tra i membri della stessa famiglia. Alcuni individui potrebbero essere troppo leggeri per essere identificati; altri possono presentare anomalie significative e potenziali complicazioni respiratorie potenzialmente letali. È importante notare che le persone colpite non avranno tutti i sintomi discussi di seguito.

Le principali caratteristiche della sindrome di Treacher Collins includono alcune ossa del viso, delle orecchie e dei tessuti molli intorno agli occhi. Le persone colpite hanno caratteristiche facciali distintive e potenzialmente sviluppano problemi di udito e visione. Le anomalie della sindrome di Treacher Collins sono in genere simmetriche (quasi le stesse su entrambi i lati del viso) e si trovano alla nascita (congenite). Lo sviluppo del linguaggio e del linguaggio può essere compromesso da perdita dell’udito, palatoschisi o problemi alle mascelle e alle vie respiratorie. L’intelligenza non è generalmente interessata, ma anomalie cerebrali e comportamentali come la microcefalia e il ritardo cognitivo sono raramente riportate come parte della condizione.

I neonati con sindrome di Treacher Collins presentano zigomi sottosviluppati (ipoplastici) (malari), facendo apparire questa parte del viso piatta o incarnita. La mascella inferiore (osso mascellare) non è completamente sviluppata (ipoplasia dell’osso mascellare), facendo apparire la mascella e la mascella inferiore anormalmente piccole (micrognazia). Alcune strutture ossee (p. Es., Processi coronoidi e condiloidi) che collegano parti dell’osso mascellare inferiore ai muscoli possono essere insolitamente piatte o assenti. I bambini affetti possono anche presentare sottosviluppo (ipoplasia faringea) nella gola. Con il sottosviluppo della mascella inferiore (ipoplasia mandibolare) e / o anormalità della mascella (micrognazia), l’ipoplasia faringea può contribuire a problemi nutrizionali e / o difficoltà respiratorie (insufficienza respiratoria) nella prima infanzia. I bambini, può verificarsi apnea ostruttiva del sonno, caratterizzata da brevi pause ripetute nella respirazione normale e nel movimento dell’aria durante il sonno. Alcune persone gravemente colpite possono sviluppare difficoltà respiratorie potenzialmente letali. 

Ulteriori anomalie che possono contribuire alla respirazione o alle difficoltà nutrizionali comprendono il restringimento o l’ostruzione delle vie respiratorie nasali (stenosi o atresia comuni). Alcuni bambini possono essere identificati con “sequenza di Pierre Robin”, che comprende una grave micrognazia, un linguaggio che sostituisce più del solito (glosoptosi), con o senza chiusura incompleta del tetto (palatoschisi). Anche nei pazienti in cui il palato è fuso, può ancora rimanere arcuato, il che può influire sulla nutrizione e sulla respirazione. Inoltre, malformazioni della bocca e della mascella possono causare anomalie dei denti, come denti sottosviluppati (ipoplastici) e / o disallineati (malocclusione). Sono state segnalate ulteriori anomalie dei denti, inclusi i denti mancanti (agenesi dei denti),

Gli individui con TCS possono sviluppare la perdita dell’udito a causa della trasmissione di onde sonore dall’orecchio medio (perdita dell’udito). La perdita dell’udito conduttiva è generalmente causata da anomalie che colpiscono le strutture nell’orecchio medio e gli individui con TCS possono anche avere tre piccole ossa (cioè incus, malleus e stapes) in cui le onde sonore vengono trasmesse nell’orecchio medio. Inoltre, le strutture dell’orecchio esterno sono spesso assenti, piccole o malformate (microtia), restringimento (stenosi) o ostruzione (atresia) nei canali auricolari esterni. Le orecchie esterne possono raggrinzirsi o torcersi. Al contrario, l’orecchio interno non è generalmente interessato, sebbene sia stata segnalata la malformazione dell’organo a spirale ossea nell’orecchio interno (coclea) e le strutture (apparato vestibolare) che svolgono un ruolo di equilibrio nell’orecchio interno. Sintomi aggiuntivi,

Molti bambini con la sindrome di Treacher Collins hanno anomalie nei tessuti che circondano gli occhi. Queste differenze oculari possono dare alle persone colpite un aspetto triste del viso. Il sintomo oculare più comune è l’inclinazione verso il basso verso l’apertura tra le palpebre superiore e inferiore (ragadi palpebrali). Ulteriori sintomi includono la tacca della palpebra inferiore o la rottura del tessuto palpebrale mancante (coloboma), l’assenza di ciglia parziali nella palpebra inferiore, gli occhi incrociati (strabismo) e i dotti lacrimali ristretti (dacrostenosi). Occasionalmente compaiono malformazioni dell’occhio che possono includere tacche o schisi o occhi anormalmente piccoli (microftalmia) del tessuto con iride. Alcuni pazienti possono manifestare perdita della vista. Il grado di danno visivo varia a seconda della gravità e della combinazione di anomalie oculari.

Circa il 5% delle persone con la sindrome di Treacher Collins ha problemi neurologici come deficit dello sviluppo o ritardo psicomotorio. Tuttavia, l’intelligenza è di solito normale. Tuttavia, possono sorgere problemi con lo sviluppo del linguaggio a causa di perdita dell’udito, palatoschisi o difficoltà nella produzione del suono a causa di menomazione strutturale. Alcuni individui con la sindrome di Treacher Collins mostrano ulteriori anomalie fisiche come occhi ad ampia distanza, intaccatura della palpebra superiore, deformità nasale, bocca anormalmente ampia (macrostomia), insolito ingrossamento dei capelli del cuoio capelluto verso le guance, difetti cardiaci congeniti e / o malformazioni gastrointestinali.

Cause della sindrome di Treacher Collins

La sindrome di Treacher Collins è causata dalla mutazione dei geni TCOF1, POLR1B, POLR1C o POLR1D. Nel caso di TCOF1, la modalità ereditaria è autosomica dominante, ma sono stati osservati casi molto rari di mutazione autosomica recessiva. Le mutazioni in POLR1B sono autosomiche dominanti mentre in POLR1C sono autosomiche recessive e possono essere autosomiche dominanti o autosomiche recessive per POLR1D.

Le malattie genetiche sono determinate dalla combinazione di geni per un tratto particolare trovato nei cromosomi dal padre e dalla madre. Disturbi genetici dominanti si verificano quando è necessaria una sola copia di un gene anormale affinché si verifichi la malattia. Per TCOF1, POLR1B e POLR1D, il gene anormale può essere ereditato da entrambi i genitori o essere il risultato di una nuova mutazione (cambiamento genetico spontaneo) nell’individuo interessato. In circa il 60% dei pazienti con sindrome di Treacher Collins, la mutazione è una nuova mutazione che si verifica in modo casuale (spontaneo) senza precedente storia familiare (mutazione de novo). Tuttavia, un genitore può essere leggermente colpito e ignaro di avere il disturbo. Il rischio di trasmettere il gene anormale dal genitore interessato alla prole è del 50% per ogni gravidanza. Il rischio è lo stesso per ragazzi e ragazze.

Disturbi genetici recessivi (ad esempio la sindrome di Treacher Collins causati da mutazioni POLR1C o POLR1D) si verificano quando un individuo eredita lo stesso gene anormale per lo stesso tratto da ciascun genitore. Se una persona riceve un gene normale e un gene per la malattia, la persona sarà portatrice della malattia, ma di solito non mostra sintomi. Il rischio che due genitori surrogati passino entrambi il gene difettoso e abbiano un figlio affetto è del 25% per gravidanza. Il rischio di avere un bambino portatore come un genitore in ogni gravidanza è del 50%. Un bambino ha una probabilità del 25% di ottenere un gene normale da entrambi i genitori e di non essere geneticamente affetto da questa caratteristica.

Le mutazioni del gene TCOF1 causano la maggior parte dei casi di sindrome di Treacher Collins (circa l’80%). TCOF1 contiene istruzioni che codificano (creano) una proteina nota come melassa. L’esatto ruolo del gene TCOF1 nello sviluppo della sindrome di Treacher Collins non è completamente compreso. I ricercatori hanno determinato che svolge un ruolo nella creazione di alcune piccole strutture presenti nelle cellule che combinano proteine ​​(ribosomi). Ciò è particolarmente importante per la formazione di un gruppo di cellule chiamate cellule della cresta neurale che si verificano molto presto durante lo sviluppo embrionale, portando alla maggior parte dell’osso e della cartilagine sottostanti il ​​viso.

Le condizioni causate da difetti nella formazione del ribosoma (biogenesi) sono chiamate ribosomopatie. POLR1B codifica una subunità di RNA polimerasi 1, mentre POLR1C e POLR1D codificano subunità di RNA polimerasi I e III, ognuna delle quali sono anche necessarie per la biogenesi ribosomiale. Le mutazioni in TCOF1, POLR1B, POLR1C e  POLR1D sembrano essere  possibili  .Queste mutazioni causano un assemblaggio proteico inadeguato e non consentono a specifiche cellule neurali e neurali di cresta di soddisfare le esigenze di crescita e crescita dell’embrione durante lo sviluppo. Poiché la sindrome di Treacher Collins è altamente variabile, i ricercatori ritengono che anche altri fattori genetici e possibilmente ambientali possano avere un ruolo nella gravità variabile del disturbo. A supporto di questo concetto, recenti dati sperimentali hanno dimostrato che la mutazione svolge un ruolo fondamentale nella protezione contro il danno ossidativo indotto dallo stress ossidativo nelle cellule nervose e nell’orientamento dello stelo durante la divisione delle cellule neurali, influenzando sia lo sviluppo della testa che quello del viso.

Frequenza della sindrome di Treacher Collins

La sindrome di Treacher Collins colpisce ugualmente uomini e donne. La prevalenza nella popolazione generale è stimata tra 1 su 10.000-50.000 persone. Alcuni individui leggermente affetti potrebbero non essere diagnosticati, rendendo difficile determinare la loro vera frequenza nella popolazione generale. Pertanto, si raccomanda vivamente di testare i genitori e forse i fratelli di un bambino affetto dalla sindrome di Treacher Collins, insieme a una mutazione in TCOF1, POLR1B, POLR1C o POLR1D, anche se sembrano inalterati. Questo è importante per la futura pianificazione familiare. Non si deve presumere che la mutazione in un bambino affetto si verifichi spontaneamente perché ogni genitore non mostra alcuna differenza facciale. Tuttavia,

Diagnosi della sindrome di Treacher Collins

La diagnosi della sindrome di Treacher Collins viene effettuata sulla base di una valutazione clinica completa, di un’anamnesi dettagliata del paziente e dell’identificazione di risultati fisici caratteristici. Molte anomalie correlate, come la malformazione o l’assenza dell’orecchio esterno, sono presenti alla nascita.

Gli studi radiografici confermeranno la presenza e / o l’estensione di alcune anomalie craniofacciali osservate. Ad esempio, tali test di imaging mostrano il sottosviluppo della mascella inferiore (ipoplasia mandibolare), la presenza e / o l’estensione e / o la presenza di ipoplasia che colpiscono alcune parti del cranio (micrognazia).

Inoltre, in soggetti affetti con pochi sintomi, può essere dimostrato un esame clinico dettagliato e l’imaging a raggi X di alcune caratteristiche (es. Ipoplasia degli archi zigomatici) associati alla sindrome di Treacher Collins. Poiché la sindrome di Treacher Collins condivide varie caratteristiche fisiche che possono verificarsi in altre sindromi craniofacciali, molti ricercatori raccomandano di eseguire una verifica diagnostica attraverso test genetici molecolari e / o in alcuni casi, una storia familiare attenta e dettagliata.

Test genetici molecolari per confermare una diagnosi,  TCOF1, POLR1B, POLR1C  e  POLR1D disponibile attraverso laboratori di ricerca commerciale e accademica per rilevare mutazioni nei loro geni. Circa l’80% degli individui ha una mutazione identificabile del gene TCOF1. Inoltre, se è stata rilevata una mutazione in un membro della famiglia la cui conferma genetica di TCOF1, POLR1B, POLR1C o POLR1D viene rilevata, la mutazione può essere rilevata prima della nascita (prenatale) mediante amniocentesi e campionamento dei villi coriali. In alcuni casi, l’ecografia fetale che utilizza onde sonore riflesse per creare un’immagine del feto in via di sviluppo può rivelare risultati caratteristici che suggeriscono la sindrome di Treacher Collins. I parenti, in particolare genitori e fratelli, di un individuo a cui è stata diagnosticata la sindrome di Treacher Collins, i casi lievi devono essere attentamente esaminati, spesso non riconosciuti e non diagnosticati.

Terapia della sindrome di Treacher Collins

Non esiste una cura per la sindrome di Treacher Collins. Il trattamento è diretto verso sintomi specifici che sono evidenti in ogni persona. Il trattamento può richiedere gli sforzi coordinati di un team di specialisti. 

I medici monitorano regolarmente le persone con la sindrome di Treacher Collins per rilevare alcune anomalie che possono essere dovute al disturbo. Ad esempio, l’udito di una persona interessata deve essere attentamente monitorato per rilevare l’insorgenza della perdita dell’udito. La valutazione dell’udito di un bambino è fondamentale e una valutazione completa dovrebbe essere fatta all’inizio della vita, prima di un anno e più tardi, per garantire un corretto sviluppo del linguaggio.

Uno strumento (oftalmoscopio) viene utilizzato per visualizzare l’interno dell’occhio per rilevare eventuali possibilità di compromissione della vista. Questo esame è importante per fornire adeguate misure preventive e / o un trattamento rapido per coloro che presentano anomalie negli occhi associate alla sindrome di Treacher Collins (ad es. Kolobom, strabismo, microftalmia). Le persone interessate devono anche essere monitorate per anomalie della mascella e dei denti.

L’intervento precoce è importante per garantire che i bambini colpiti raggiungano il loro potenziale. Servizi speciali che possono essere utili includono logopedia, supporto sociale speciale e altri servizi medici, sociali e / o professionali.

Si consiglia la consulenza genetica per le persone colpite e le loro famiglie.

Trattamento chirurgico

In alcuni pazienti, può essere necessaria la ricostruzione chirurgica delle malformazioni craniofacciali. La chirurgia può essere eseguita per riparare le schisi del palato, ricostruire la mascella o riparare altre ossa del cranio (ad esempio, ossa malare, complesso delle guance). Le procedure chirurgiche specifiche utilizzate e l’età in cui viene eseguita la chirurgia dipendono dalla gravità delle malformazioni, dalla salute generale e dalle preferenze personali.

Ad esempio, possono essere trattate diverse anomalie a età diverse. Il palatoschisi viene solitamente corretto intorno all’età di 1-2 anni. La ricostruzione zigomatica e orbitale di solito si verifica all’età di 5-7 anni. La ricostruzione dell’orecchio esterno e interno è generalmente osservata intorno ai 6 anni. L’allungamento o la ricostruzione dell’osso mascellare può variare da neonato a giovane, a seconda del grado e della gravità della condizione.

Le vie aeree ostruttive possono essere un problema serio che non è sempre chiaro a genitori o medici. Uno studio sul sonno o sul pisolino può essere utilizzato per determinare la gravità dell’ostruzione e può influire sul piano di trattamento. In soggetti gravemente colpiti, un tubo può essere posizionato chirurgicamente nella trachea per fornire una via aerea efficace, una procedura chiamata tracheostomia. Potrebbe essere necessaria una procedura nota come distrazione mandibolare, utilizzata per aumentare la lunghezza dell’osso mascellare. Un tubo può essere impiantato nello stomaco per garantire che i bambini affetti da difficoltà nutrizionali ottengano abbastanza calorie (gastrostomia).

Potrebbero essere necessari interventi chirurgici multipli per trattare varie anomalie craniofacciali associate alla sindrome di Treacher Collins. Nonostante il numero di interventi chirurgici, i risultati variano da persona a persona e il risultato raramente è completamente correttivo.

In alcuni individui, è possibile eseguire una procedura per aiutare a correggere le malformazioni dell’orecchio medio e la perdita dell’udito conduttiva associata. Tuttavia, apparecchi acustici speciali, come gli apparecchi acustici associati alle ossa (BAHA), possono essere sufficienti per la maggior parte dei pazienti invece di un intervento chirurgico. Gli apparecchi acustici associati all’osso trasmettono il suono direttamente dall’orecchio all’orecchio interno, bypassando il canale uditivo esterno e l’orecchio medio (entrambi sono spesso colpiti nelle persone con sindrome di Treacher Collins.) È possibile eseguire un intervento chirurgico ricostruttivo per aiutare a correggere i disturbi funzionali e dell’orecchio esterno. ragioni estetiche: generalmente l’orecchio esterno dovrebbe essere ricostruito per primo.

Trattamenti aggiuntivi

Occhiali correttivi, lenti a contatto, chirurgia e / o altre tecniche di supporto possono essere utilizzate per migliorare la vista in alcuni casi in persone con anomalie degli occhi e disturbi visivi associati nelle persone con sindrome di Treacher Collins. Denti artificiali (protesi), impianti dentali, apparecchi ortodontici, chirurgia dentale e / o altre procedure correttive possono essere utilizzati per correggere anomalie dentali.

Considerazioni sull’anestesia

I problemi strutturali delle vie aeree associati alla sindrome di Treacher Collins possono rendere difficile per gli anestesisti gestire e mantenere le vie aeree durante l’intervento chirurgico. Al fine di pianificare al meglio una strategia anestetica, è necessario eseguire una valutazione preoperatoria completa e una valutazione appropriata con una storia clinica completa.

Nuova ricerca terapeutica

I modelli animali della sindrome di Treacher Collins, che aiuta il corpo a uccidere le cellule danneggiate, malate o indesiderate, Tcof1, Polr1b, Polr1c e Polr1d sono attivati ​​in modo anomalo dalla proteina p53, portando alla perdita di cellule della cresta neurale cranica e di conseguenza caratteristiche ossee craniali e facciali della sindrome di Treacher Collins. succede. I ricercatori stanno esplorando i modi per inibire la funzione p53 o bloccare i meccanismi che portano all’attivazione della p53 per prevenire lo sviluppo della sindrome di Treacher Collins. Recenti progressi negli studi sui modelli animali che imitano la sindrome di Treacher Collins nell’uomo mostrano che gli integratori dietetici antiossidanti possono proteggere le cellule della cresta neurale e neurale dai danni durante l’embriogenesi e facilitare il normale sviluppo craniofacciale.

Alcuni ricercatori stanno studiando l’uso di cellule helper (cellule staminali derivate adipose) nel tessuto adiposo per migliorare i risultati chirurgici in soggetti con disturbi craniofacciali, come la sindrome di Treacher Collins. I primi risultati hanno dimostrato che i risultati chirurgici possono essere migliorati usando queste cellule staminali per aiutare a stimolare la ricrescita delle aree colpite. Tuttavia, questa terapia è sperimentale e controversa e richiede ulteriori ricerche per determinare la sua vitalità come potenziale terapia.

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