Küçük lenfositik lenfoma,vücudunuzun enfeksiyonla savaşmasına yardımcı olan “lenfosit” adı verilen bir tür beyaz kan hücresini etkileyen bir kanserdir. Yavaş seyirli non-hodgkin lenfoma türüdür. Kronik lenfositik lösemi ile benzer bir yapısı vardır, aynı hastalığın farklı klinik seyir gösteren varyasyonları olarak tanımlanır. Erkeklerde kadınlara göre iki kat daha fazla görülür.
Kronik Lenfositik Lenfoma Belirtileri
Kronik lenfositik lenfoma yavaş seyirli bir lenfoma türü olduğu için tanı konulduğunda hiçbir belirtiniz olmayabilir. En sık görülen belirtisi boyun, koltuk altı ve kasıkta şişmiş lenf bezleridir. Ayrıca gece terlemesi, kilo kaybı ve ateş görülebilir.
Kronik Lenfositik Lenfoma Tanısı Nasıl Konur?
Doktorunuz cilt yüzeyine yakın birkaç lenf bezini çıkartıp incelenmesini isteyecektir. Bu işleme lenf bezi biyopsisi denilmektedir ve kesin tanı için gereklidir. Ayrıca kemik iliği aspirasyonu yada biyopsisi ile de tanı konulabilmektedir. Tanı konulduktan sonra evreleme için bilgisayarlı tomografi (BT), pozitron emisyon tomografisi (PET-BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRI) gibi tetkikler kullanılabilir.
Kronik Lenfositik Lenfoma Tedavisi
Erken evredeki olguların önemli bir kısmı tedavi gereksinimi olmadan uzun
bir yaşam sürebilir.
İlk Basamak Tedavi Seçenekleri
1-Kortikosteroidler: İmmün sitopenilerin ilk basamak tedavisinde kullanılırlar. Alkilleyiler ile birlikte uzun süreli kullanımlarının yararı gösterilememiştir. İnfeksiyon olasılığını arttırabilirler. Ancak yüksek doz kortikosteroidlerin (+/- MoAb) özellikle dirençli veya nükseden ve/veya del(17p) olgularda etkili olduğuna işaret eden fakat genellikle az sayıda olgu içeren yayınlar mevcuttur.
2- Kemoterapi: KLL’de alkilleyiciler ve özellikle klorambusil bu güne dek en fazla kullanılan ajanlardır. Klorambusil ile genellikle hastalık kısmen kontrol altına alınabilirse de tam yanıt veya yaşam süresi üzerinde olumlu etki olasılığı düşüktür. Purin analoglarının (ör:fludarabin, cladribin) tedaviye girmesinin ardından klorambusil ile fludarabin, daha sonra fludarabin ile fludarabin-siklofosfamid (FC) kombinasyonu, ardından FC ile rituksimab kombinasyonu(FCR) randomize çalışmalarda karşılaştırılmıştır. Klorambusil ve fludarabinin karşılaştırıldığı ilk randomize çalışmada fludarabin ile daha yüksek yanıt (tam ve toplam yanıt) ve progresyonsuz sağkalım elde edilirken çalışmanın ilk yayınlandığı 2000 yılında iki kol arasında bir fark bulunmamasına rağmen uzun süreli takip sonucunda fludarabinin toplam sağkalım üzerindeki olumlu etkisi de gösterilebilmiştir. Alman çalışma grubunun 65 yaş üstü olguları kapsayan randomize bir çalışmasında fludarabin ile yanıt oranları klorambusilden daha iyi (toplam yanıt %72’ye karşılık %51) olmasına karşılık bu oranlar sağkalım verilerine anlamlı düzelme olarak yansımamıştı. Sonuç olarak fludarabin tek başına kullanıldığında klorambusilden daha etkili bir ilaç olarak ortaya çıkmış ancak özellikle 65 yaş üstü olgularda sağkalım verilerinde bir fark oluşturmadığı kabul edilmiştir. Tek başına kullanılan fludarabin ile fludarabin siklofosfamid (FC) kombinasyonunun randomize olarak karşılaştırıldığı çalışmaların tümünde FC kolu ile daha yüksek yanıt ve daha uzun progresyonsuz sağkalım elde edilmiştir. Alkilleyici ve pürin analoğu benzeri etkileri olduğu bildirilen bendamustin de randomize bir çalışmada klorambusil ile karşılaştırılmış ve tam yanıt (%29’a karşılık <%1), toplam yanıt (%68’e karşılık %39) ve progresyonsuz sağkalım (21,6 aya karşılık 8,3 ay) açısından klorambusilden daha etkili bulunmuştur.
3-Kemo-immünoterapi: Başlangıçta tek başına kullanıldığında anti-CD20 monoklonal antikor (rituksimab) KLL olgularında lenfoma’da gözlenen yanıtı oluşturmamıştır. Buna karşılık fludarabin veya FC ile birlikte kullanıldığı tek kollu çalışmalarda oldukça yüksek yanıtlar gözlenmiştir. Bu çalışmalardan en çarpıcı olanı FC+ rituksimab (FCR) kombinasyonudur. MD Anderson Kliniği’nde (ABD) yapılan bir çalışmada FCR uygulanan olgularda %72 oranında tam ve %95 oranında toplam yanıt ve 6 yıllık takip ardından progresyonsuz sağkalım %51, toplam sağkalım %77 bulunmuştur. Bunu izleyen randomize bir çalışmada (Alman çalışma grubu), FC ile FCR karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada MD Anderson’dan bildirilen oranlarda olmasa da FCR kolunda FC’ye göre daha yüksek yanıtlar (tam yanıt: %44,1’e karşılık %21,8, toplam yanıt: %95’e karşılık %88) ve progresyonsuz sağkalım (yaklaşık 52 aya karşılık 33 ay) bildirildi. Aynı çalışmada özellikle Binet A ve B evresindeki olgularda FCR kolunda FC koluna göre daha iyi toplam sağkalım gözlendi. Buna karşılık del(17p) bulunan olgularda sağkalım verilerinin FC’den iyi olmadığı görüldü. Bu verilerle FCR, ilk seçenek KLL tedavisindeki bugünkü yerini aldı. Henüz randomize çalışmalarla desteklenmemiş bir diğer kemoimmünoterapi seçeneği bendamustin ve rituksimab kombinasyonudur. Bu kombinasyon ile 117 olgu içeren bir çalışmada toplam yanıt %88, tam yanıt %23,1 bulunmuş, medyan 27 aylık izlem sonunda olguların %90,5’inin hayatta ve olaysız sağkalımın 33,9 ay olduğu bildirilmiştir. FCR ve benzeri kombinasyonların ileri yaş veya daha önemlisi eşlik eden hastalıklar veya kötü performansı olan olgularda uygulanması zor olabileceğinden bu olgu grubu için farklı tedavi seçenekleri arayışı sürmektedir. Ayrıca yukarıda da belirtildiği gibi yanıt süresi kısa olan del(17p)’li olgular için de farklı bir tedavi yaklaşımı gereklidir. CD20 antijeninin farklı bir epitopuna yönlenmiş bir diğer anti-CD20 monoklonal antikor olan ofatumumab(O) ile yapılan etkinlik çalışmalarında fludarabine dirençli ve kütlesel (>5cm) hastalığı olan veya fludarabin ve alemtuzumaba (anti-CD52 MoAb) yanıtsız olgularda toplam yanıtın sırasıyla %47 ve %58 bulunması nedeniyle O-FC kombinasyonunun ilk basamak tedavide değerlendirildiği bir Faz II çalışmada (500 ve 1000 mg doz uygulanan olguların tümü) %41 tam, %75 toplam yanıt elde edilmiştir.
CD52 antijenine karşı monoklonal antikor olan alemtuzumab başlangıçta nüks veya dirençli KLL olgularında uygulanmakta iken Hillmen ve ark. tarafından yapılan bir randomize çalışmada klorambusilden daha etkili bulunarak ilk seçenek tedavide FDA tarafından ruhsatlandırıldı. Bu çalışmada ayrıca del(17p) saptanmış olgularda alemtuzumab ile %64 oranında toplam yanıt bildirildi. Ancak alemtuzumab’ın CMV enfeksiyon riskini arttırdığı ve lenfadenomegali boyutları 5 cm’i geçen hastalarda etkisinin düşük olduğu, kombinasyon protokollerinde toksisitesinin artabildiği bilinmektedir. Fransa ve Belçika’da yapılan ve Alemtuzumab+FC (FCA) ile FCR’ın karşılaştırıldığı bir Faz III çalışma FCA kolundaki yüksek mortalite nedeniyle erken
sonlandırılmıştır.
Sonuç olarak remisyon hedefli tedaviyi kaldırabilecek durumda olan hastalarda ilk seçenek tedavinin kemo-immünoterapi olduğu randomize çalışmalarla gösterilmiştir. Bu anlamda FCR kendisini kanıtlamış durumdadır.
Diğer kemo-immünoterapi alternatifleri de umut verici olmakla birlikte bunlar için randomize çalışma verileri henüz yoktur.
Yaşlı veya Eşlik Eden Hastalığı Olan Olgularda Tedavi Seçenekleri
KLL ileri yaş hastalığıdır. Randomize vd çalışmaların çoğunda olguların medyan yaşı KLL olgularının geneli için bilinenin altındadır. Bir diğer anlatımla günlük yaşamda karşılaştığımız olguları yeterince temsil etmezler. Örneklemek gerekirse Alman çalışma grubunun çalışmasında (CLL8) olguların ancak %10’u 70 yaşın üzerindedir, ancak muhtemelen olgu seçimindeki kriterler (GFR>70, Cumulative Illness Rating Scale≤6) nedeniyle 70 yaş üstünde veya altındaki olgularda istenmeyen etkiler açısından fark saptanmamıştır. Oysa Batı toplumunda KLL’nin görüldüğü medyan yaş 72’dir. Yaş tek başına tedaviyi sınırlayıcı olmasa da, ileri yaşla birlikte KLL dışı morbidite de artmaktadır.
Bu nedenle pratik yaşamda olguların bir kısmı standart FCR veya daha aktif tedavi rejimlerini kaldıramayabilirler. Bu nedenle bu tür olgular için en uygun tedavi seçenekleri konusunda arayışlar sürmektedir.
Bu hasta grubundaki tedavi seçenekleri arasında klorambusil eski yerini korumaktadır. Ayrıca randomize çalışma verisi olmaksızın, düşük doz fludarabin içeren rejimler, alemtuzumab, ve yüksek doz kortikosteroidler veya koloni uyarıcı faktör destekli FCR diğer seçenekler arasında sayılmaktadır.
Klorambusil ve rituksimab birlikte kullanıldığında %82 oranında toplam yanıt bildirilmiştir.
Azaltılmış FC dozları içeren değiştirilmiş FCR uygulamaları standart tedaviyi kaldıramayacak hastalar için alternatif olabilirler. Buna benzer (düşük FC, daha yüksek dozlu rituksimab) dozlar içeren bir tedavi rejimi olan FCR-lite yaşlılarda önerilmekle birlikte bu çalışmadaki olguların medyan yaşı 58 olupyaşlı olguları yeterince kapsamayan verilere sahiptir.
Bir başka benzer çalışmada düşük doz Fludarabine (12 mg/m2, 1-3.günler), siklofosfamid (150 mg/m2, 1-3.günler) ve standart doz rituksimab (1. Siklus: 375 mg/m2, 1.gün, 2 – 6. Sikluslar: 500 mg/m2, 1.gün) kombinasyonu ile yarısı nüks/
dirençli olguları içeren, medyan yaşları 70 olan, 70 olguluk bir seride tam yanıt %35, toplam yanıt %70, ciddi enfeksiyon sıklığı %13, mortalite ise %4 bulunmuştur.
Bendamustin ve rituksimab kombinasyonu da bu olgu grubu için alternatif olabilir, ancak orijinal çalışmada olguların sadece %25’inin 70 yaşın üzerinde olduğu hatırlanmalıdır. Alemtuzumab’ın klorambusil ile karşılaştırıldığı çalışmanın 65 yaş üzerindeki olgularında toplam yanıtlar alemtuzumab kolunda daha iyi olmasına karşılık (%76’ya karşılık %56), progresyonsuz sağkalım farksız bulunmuştur. Yüksek doz kortikosteroidler (+/-rituksimab vd MoAb) içeren tedavilerin gözden geçirildiği bir derlemede etkili bulunmalarının yanı sıra infeksiyon riskine işaret edilmektedir .
Sonuç olarak standart doz kemo-immünoterapi uygulamalarını kaldıramayacak durumdaki hastalarda remisyon hedefli tedaviler yerine klorambusil bazlı tedaviler, fludarabin kombinasyonlarının düşük dozları veya dikkatli takip etmek ve gerekirse doz değişimleri yapmak koşulu ilbendamustin temelli tedavi uygulamaları seçilebilir. Yoğun kütlesel hastalığı olmayan olgularda alemtuzumab bir diğer alternatif olabilir, ancak 65 yaş üstü olgularda progresyonsuz sağkalım sonuçları klorambusilden daha iyi değildir. Yüksek doz kortiksteroidler için veriler küçük olgu serilerine dayalıdır, etkili olabilirler fakat infeksiyon riski gözardı edilmemelidir.
Yüksek Riskli veya Nükseden KLL Olgularında Tedavi Seçenekleri
Fludarabine yanıtsız veya erken nükseden olgular ile del(17p), del(11q) veya ZAP70+ veya IgVH mutasyonsuz olgular yüksek riskli olgulardır. Bunlar arasında del(17p) taşıyan olgular tedaviye yanıtsızlık veya kısa yanıt ve kısa yaşam süresi nedeniyle en riskli grubu oluşturur. FCR alan olgularda yüksek beta 2M, kötü performans (ECOG>1), artmış serum timidin kinazı, del(17p) varlığı ve IgVH mutasyonu olmaması tedavi başarısını etkileyebilen kötü risk faktörleri olarak tanımlanmıştır.
Nükseden olgularda da tedavi endikasyonları gözden geçirilmeli, hastanın ilk tedaviye yanıtı ve yanıt süresi, performansı, eşlik eden hastalıkları dikkate alınarak tedavi hedefi belirlenmelidir. Başlangıç tedaviye yanıtı iki yıldan uzun süren hastalara önceki tedavileri tekrar uygulanabilir. Tam remisyon hedefli tedavileri kaldıramayacak olan olgularda ise palyasyon amaçlı tedaviler uygulanabilir (klorambusil +/- rituksimab, bendamustin +/- rituksimab, alemtuzumab, düşük doz fludarabin veya kombinasyonları, düşük doz FCR, yeni MoAb’ler, lenalidomid, flavopiridol gibi).
Fludarabine yanıtsız veya 12 aydan önce nükseden veya fludarabin kombinasyonlu tedavi veya otolog nakil ardından iki yıldan kısa süreli yanıtı olan olgular ile del(17p) gibi yüksek riskli (del17p+, genç ve ilk tedavi adayı olgular dahil) olgular EBMT önerileri gereği allojeneik kök hücre nakli adayıdır.
Nakle uygun olmayan olguların mümkünse klinik çalışmalar kapsamında tedavi edilmeleri uygundur.
Bunun dışında özellikle del(17p) taşıyan olgularda ilk seçenek olarak üstü olgularda progresyonsuz sağkalım sonuçları klorambusilden daha iyi değildir. Yüksek doz kortiksteroidler için veriler küçük olgu serilerine dayalıdır, etkili olabilirler fakat infeksiyon riski gözardı edilmemelidir.
Kaynakça : Dr. Teoman Soysal – Küçük Lenfositik Lenfoma – Kronik Lenfositik Lösemi
