Myelofibrozis Nedir?

Myelofibrozis, kemik iliğini etkileyerek normal kan hücresi üretimini bozan, nadir bir kan kanseri türüdür.

Myelofibrozis, kemik iliğinizde geniş fibrotik skarlaşmaya neden olarak, zayıflığa ve yorgunluğa neden olabilecek ciddi anemiye yol açar. Ayrıca trombosit adı verilen ve kanama riskini artıran az sayıda kan pıhtılaşma hücresine neden olabilir. Miyelofibrozis hastaları sıklıkla genişlemiş bir dalağa sahip olur.

Miyelofibrozis, kronik miyeloproliferatif hastalıklar adı verilen bir hastalık grubuna dahildir. Hastalık ayrıca kronik idiyopatik miyelofibrozis ve agnojenik miyeloid metaplazi gibi çeşitli adlarlada anılmaktadır.

Primer myelofibrozis ve sekonder myelofibrozis olmak olmak üzere temelde iki şekilde gruplandırılır. Sekonder myelofibrozis başka bir hastalıktan kaynaklanan myelofibrozisi ifade eder.

Miyelofibrozlu bazı kişilerin hiçbir semptomu yoktur ve hemen tedaviye ihtiyaç duymayabilirler. Hastalığın daha ciddi formları olan kişilerin hemen agresif tedavilere ihtiyacı olabilir. 

Myelofibrozis patofizyolojisi

Primer miyelofibrozlu hastalarda, hematopoietik sistem en çok etkilenir. Diğer organ sistemleri ekstramedüller hematopoez yoluyla tutulabilir.

Primer miyelofibrozlu hastalarda klonalite çalışmaları, miyeloid hücrelerin klonal kök hücrelerden kaynaklandığını göstermektedir; bununla birlikte kemik iliği fibroblastları ve bazen T hücreleri poliklonaldir. Primer miyelofibrozda gözlenen aşırı kemik iliği fibrozunun nedeni belirsizliğini korumaktadır.

Trombositler, megakaryositler ve monositlerin transforme edici büyüme beta (TGF-β), trombosit türevli büyüme faktörü (PDGF), interlökin 1 (IL-1), epidermal büyüme faktörü (EGF) ve fibroblast oluşumu ve hücre dışı matris proliferasyonuna yol açabilen bazik fibroblast büyüme faktörü (bFGF). Ek olarak, kemik iliğinde kılcal damarların endotel proliferasyonu ve büyümesi gözlenir ve TGF-β ve bFGF üretiminin bir sonucu olabilir.

Neoanjiyogenez, kronik miyeloproliferatif bozuklukların ayırt edici özelliğidir. Primer miyelofibrozlu hastaların yaklaşık % 70’inde kemik iliği mikrodamar yoğunluğunda önemli artışlar vardır. Primer miyelofibrozda neoanjiyogenez medüller ve ekstramedüller hematopoezde not edilir. Artmış serum vasküler endotelyal büyüme faktörü düzeyleri, artmış anjiyogenezin altında yatan mekanizma olarak kabul edilmiştir.

Myelofibrozis etolojisi

Primer myelofibrozis ile ilişkili mutasyonların çoğu JAK2, MPL, CALR ve TET2 genlerindedir. JAK2 ve MPL genleri kan hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini (proliferasyon) teşvik eden proteinleri meydana getirmek için talimatlar sağlar. CALR geni birden çok fonksiyonu olan proteinin üretimini teşvik eder. Bu proteinlerin fonksiyonu yeni oluşan proteinlerin düzgün çoğalmasını sağlamak ve hücrelerde depolanamayan kalsiyumun doğru seviyelerde olmasını sağlamaktır. TET2 geni fonksiyonu bilinmeyen bir protein yapmak için talimatlar sağlar. 

Primer miyelofibrozlu hastaların yaklaşık olarak %65’inde JAK2 mutasyonu, %20’sinde CALR mutasyonu, %10’unda MPL mutasyonu vardır. Hastaların yaklaşık 10’u triple negatif olarak nitelendirilen JAK2, CALR, ve MPL mutasyonlarından hiçbirine sahil değildirler. Triple negatif primer myelofibrozis genelde daha kötü prognoz ile ilişkilidir. CALR mutasyonu geçirmiş PMF hastaları JAK2- mutasyon geçirmiş muadillerinden daha gençtir ve daha yüksek trombosit sayısı, daha düşük lökosit sayısı, daha yüksek hemoglobin seviyesi, daha az splikeozom mutasyon insidansı ve daha uzun sağkalım gösterirler.

Primer miyelofibrozlu hastaların çoğunda spesifik bir risk faktörü tanımlanamaz. Bununla birlikte, radyasyona, thorotrast kontrast maddelerine ve endüstriyel çözücülere (örn., Benzen, toluene) maruz kalma artmış risk ile ilişkilendirilmiştir. 

Myelofibrozis epidemiolojisi

Primer myelofibrozis nadir görülen bir hastalıktır ve yıllık görülme sıklığı yaklaşık 100.000 kişide 0.5-1.5’dir.

Primer miyelofibrozis, beyaz insanlarda diğer ırklardan bireylere göre daha yaygın gibi görünmektedir. 

Primer myelofibrozis için hafif bir erkek baskınlığı var gibi görünmektedir; ancak, küçük çocuklarda, kızlar erkeklerden iki kat daha sık etkilenir.

Primer miyelofibroz karakteristik olarak 50 yaşın üzerindeki bireylerde görülür ve ortalama tanı yaşı 65 yaş civarındadır. Bununla birlikte, hastalık, her yaş grubunda görülmektedir.

Etkilenen hastaların yaklaşık% 22’si 56 yaşından küçüktür. Çocuklarda primer miyelofibroz genellikle yaşamın ilk 3 yılında görülür.

Myelofibrozis belirtileri

Myelofibrozis genellikle yavaş gelişir. Hastalğın çok erken aşamalarında, birçok insan belirti veya semptom yaşamaz.

Normal kan hücresi üretiminin bozulması arttıkça, belirtiler ve semptomlar şunları içerebilir:

• Genellikle anemi nedeniyle yorgun, bitkin hissetmek veya nefes darlığı yaşamak
• Büyümüş dalak nedeniyle sol taraftaki kaburgalarınızın altında ağrı veya dolgunluk
• Kolay morarma
• Kolay kanama
• Uyku sırasında aşırı terleme (gece terlemesi)
• Ateş
• Kemik ağrısı
• İştahsızlık ve kilo kaybı

Myelofibrozis teşhisi

Doktorunuz fiziksel bir muayene yapacak ve yaşadığınız belirtiler de dahil olmak üzere tıbbi geçmişinizi soracaktır. Doktorunuz genişlemiş dalak, karaciğer veya anemi belirtilerini kontrol edecektir.

Fizik muayene sonrasında doktorunuz sizden aşağıdaki testleri isteyebilir.

Kan testleri
Tam kan sayımı genellikle anormal kan hücresi sayımlarını gösterir. Kırmızı kan hücreleri (eritrositler), beyaz kan hücreleri (lökositler), trombositler (trombositler) veya diğer kan hücresi tipleri MF’den sıklıkla etkilenir ve sayımlar çok yüksek veya çok düşük olabilir.

Yüksek seviyelerde ürik asit, bilirubin ve laktat dehidrojenaz miyelofibroz varlığını işaret edebilir.

Kemik iliği biyopsisi
Miyelofibrozis tanısı için bir kemik iliği biyopsisi gereklidir. Genellikle bu işlem, lokal anestetiğin kalça bölgesine enjekte edilmesini ve iğne kullanılarak çıkarılan küçük bir kemik iliğinin mikroskop altında incelenmesini içerir.

Kemik iliği biyopsisi tipik olarak kemik iliğinin fibrozunu veya skarlaşmasını tespit eder. Prekürsör hücrelerde (olgun kırmızı ve beyaz kan hücrelerine ve trombositlere dönüşen hücreler) bir artış olan hiperplazi neredeyse her zaman görülür. Prekürsör hücrelerindeki bu artış bir veya daha fazla hücre çizgisinde olabilir. Örneğin, kanda trombositler oluşturmaya devam edecek olan megakaryosit sayısındaki artış megakaryosit hiperplazisi olarak bilinir. Bu megakaryositler mikroskop altında da anormal görünebilir.

Kan hücrelerinin gen mutasyon analizi
Bazı miyelofibrozis vakaları ile ilişkili spesifik mutasyonlar (örn., JAK2, CALR ve MPL), gen mutasyon analizi ile tanımlanabilir.

Görüntüleme testleri
Dalağın boyutunu belirlemek için dalağın ultrasonu veya başka testler yapılabilir.

Dünya Sağlık Örgütü (WHO) myelofibrozis tanı kriterleri

Dünya Sağlık Örgütüne göre bir hastanın primer miyelofibroz tanısı için, hasta 3 major kriteri ve 1 minör kriteri karşılamalıdır.

Major kriterler

• Retikulin ve / veya kollajen fibrozun eşlik ettiği megakaryositlerin proliferasyonu ve atipi ( 0 ila 3 ölçeğinde 2 veya 3 derecelere sahip olmak)
• ET, PV, BCR-ABL1 pozitif kronik miyelojenöz lösemi, miyelodisplastik sendromlar veya diğer miyeloid neoplazm için WHO kriterlerini karşılamamak
• JAK2, CALR veya MPL mutasyonunun varlığı veya bu mutasyonların yokluğunda, başka bir klonal markörün varlığı veya reaktif miyelofibrozun yokluğu

Minör kriterler

• Başka bir rahatsızlığa bağlı olmayan anemi
• Lökositoz ≥ 11 x 10 ⁹ / L
• Ele gelen büyümüş dalak
• LDH seviyesinin referans aralığının üst normal sınırının üzerine çıkması
• Lökoeritroblastoz

Myelofibrozis risk faktörleri

Myelofibrozisde, aşağıdaki risk faktörlerinden herhangi birinin varlığı, bir hastanın zaten orta derecede risk altında olduğunu gösterir.

• Hemoglobin seviyesi <10 g / dL
• Lökosit sayısı> 25 × 10 ⁹ / L
• Yaş> 65 yıl
• Kırmızı küre transfüzyon bağımlılığı
• Dolaşımdaki blast hücreleri ≥% 1
• Trombosit sayısı <100 × 10 ⁹ / L
• Hastalığa bağlı semptomların varlığı (gece terlemesi, kilo kaybı, dalak büyümesi)
• Olumsuz karyotip

Yeni ortaya çıkan veya artan splenomegali, myelofibroziste hastalık ilerlemesinin bir belirteci olarak kabul edilir.

Tanı anında risk faktörlerine dayalı prognoz

IWG-MRT tarafından geliştirilen Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi (IPSS) gibi erken prognostik modeller, tanıdaki risk faktörlerine dayalı olarak prognozu tahmin eder. Bu nedenle IPSS ve benzeri modeller yeni teşhis edilen vakalar için uygundur. IPSS’de yer alan 5 olumsuz prognostik faktör aşağıda yer almaktadır :

• Yaş> 65 yıl
• Hastalığa bağlı semptomlar (gece terlemesi, kilo kaybı, dalak büyümesi)
• Hemoglobin <10 g / dL
• WBC sayısı> 25 × 10 ⁹ / L
• Dolaşımdaki blast hücreleri ≥% 1

Hastalar, mevcut risk faktörlerinin sayısına göre 4 risk kategorisinden birine atanır.

IPSS risk faktörlerinin yorumlanması

• 0 Risk Faktörü – Düşük Risk – 11.4 Yıl Ortalama Sağkalım
• 1 Risk Faktörü – Orta 1 – 7.9 Yıl Ortalama Sağkalım
• 2 Risk Faktörü – Orta 2 – 4 Yıl Ortalama Sağkalım
• ≥3 Risk Faktörü – Yüksek – 2.3 Yıl Ortalama Sağkalım

Hastalık ilerlemesine dayalı prognoz

IWG-MRT tarafından da geliştirilen Dinamik Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi (DIPSS), zamanla hastalığın ilerlemesini hesaba katar ve hastanın durumu geliştikçe prognozu değerlendirmek için kullanılabilir. 

DIPSS, IPSS ile aynı olumsuz prognostik faktörleri kullanır, ancak bunları farklı şekilde ağırlaştırır. Risk kategorilerini belirlerken, 10 g / dL’nin altındaki hemoglobine 2 puanı verilirken, diğer risk faktörleri 1 olarak sayılır.

DIPSS risk faktörlerinin yorumlanması

• 0 Risk Faktörü – Düşük Risk – Erişilememiş
• 1-2 Risk Faktörü – Orta 1 – 14.2 Yıl Ortalama Sağkalım
• 3-4 Risk Faktörü – Orta 2 – 4 Yıl Ortalama Sağkalım
• 5-6 Risk Faktörü – Yüksek – 1.5 Yıl Ortalama Sağkalım

Myelofibrozis tedavisi

Miyelofibrozis için çok az iyileştirici seçenek olduğundan, çoğu tedavi semptomları en aza indirmeyi amaçlamaktadır. Günümüzde myelofibrozisin tek tedavisi allojenik kök hücre naklidir. Ancak hastaların büyük bir bölümünün ilerleyen yaşlarda olması sebebiyle allojenik kök hücre nakline uygun değillerdir. Bu yüzden tedaviler semptomları hafifletmeye odaklanır.Bu tür tedavilere palyatif tedaviler denir. Palyatif tedavinin birincil amacı, azalmış kan sayımları ile ilişkili semptomları ortadan kaldırmak, yaşam kalitesini iyileştirmek ve akut lösemiye ilerleme riskini azaltmaktır. Ayrıca, bazı myelofibrozis hastaları yıllarca semptomsuz kalır ve acil tedavi gerektirmeyebilir. Bu hastalar için tek yapılması gereken düzenli kontrol ve izlemdir.

Günümüzde kesin tedavi sadece allojenik kök hücre nakli ile olabilse de, 2005 yılında miyeloproliferatif neoplazmlarda düzensiz Janus kinaz (JAK) sinyalinin tanımlanmasından sonra, terapötik ilerlemeler büyük hız kazanmıştır.

Aşağıda myelofibrozis için uygulanan tedaviler listelenmektedir.

Kök hücre nakli

Şu anda, tek iyileştirici tedavi  allojenik kök hücre naklidir. Kök hücre nakillerinin komplikasyonlarla ilgili riskleri vardır. Bu nedenle, genellikle 60 yaşından küçük ve “uyumlu” bir donörü olan sağlıklı insanlar için uygun bulunmaktadır. Mevcut kılavuzlar sadece yüksek riskli hastalığı olan genç hastalarda kök hücre nakli yapılmasını önermektedir.

Hedefli tedaviler

Yukarıda belirtildiği gibi, 2005 yılında JAK2 mutasyonlarının keşfi, myelofibrozisli kişiler için hedefe yönelik bir tedavinin geliştirilmesine kapı açmıştır. JAK1 / JAK2 inhibitörü ruxolitinib, myelofibrozis tedavisi için FDA onaylı ilk ilaçtır. Ağustos 2019’da FDA, myelofibrozis tedavisi için fedratinib kullanımını onayladı. Bu onay, trombosit sayısı ≥50 × 10 ⁹ / L olan hastalarda orta-2 ve yüksek riskli myelofibrozis için ilk tedavi seçeneği olarak fedratinibin dahil edilmesi için Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı kılavuzunun güncellenmesine yol açmıştır . Ek olarak, fedratinib ikinci basamak terapötik bir seçenek olarak kılavuza dahil edildi.

Semptomatik myelofibrozisin tedavisinde lenalidomid ve talidomid dahil olmak üzere immünomodülatörler olarak adlandırılan diğer ilaçlar da kullanılır.

İnterferon, sağlıksız kan hücrelerinin fazlalığını azaltarak ve kemik iliğinde fibroza yol açan sitokinleri azaltarak çalışan bir bağışıklık tedavisidir. PV veya ET’ye sekonder erken myelofibrozisi olanlarda en iyi sonucu verir. İnterferonun tolere edilmesi zor olabilecek önemli yan etkileri vardır.

Semptomatik tedaviler

Çoğu hastanın myelofibrozis ile ileri yaşlarda tanıştığı ve myelofibrozisin kronik bir hastalık olduğu göz önüne alındığında, semptomları sınırlamak ve yüksek bir yaşam kalitesini sürdürmek için semptomatik tedaviler son derece önemlidir. Semptomatik tedaviler aşağıdakileri içerir:

• Anemiyi iyileştirmek için androjen tedavisi (oksimetolon, danazol), erkek hormonlarının sentetik bir versiyonu) kullanılabilir.
• Eritropoietin, vücudu kırmızı kan hücreleri yapmaya teşvik eden bir ilaçtır ve hastaların% 30-50’sinde anemiyi iyileştirdiği gösterilmiştir.
• Hidroksiüre :  DNA sentezine müdahale ettiği düşünülen ve diğer kan bozukluklarının tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Dalağın boyutunu azalttığı ve trombosit ve WBC sayımlarının kontrolüne yardımcı olduğu gösterilmiştir.
• Kladribin : DNA sentezini inhibe ederek hücrelerin çoğalmasını önleyebilen bir ilaçtır.
• Splenektomi: Büyümüş dalak bir rahatsızlık kaynağı olabileceğinden, çıkarılması semptomları hafifletebilir. Dalağın enfeksiyonla mücadelede önemli bir rolü olduğu için cerrahi olarak çıkarılmasının riskleri vardır. İlaç tedavisine rağmen splenomegalisi devam eden hastalarda splenektomi endikasyonları arasında trombositopeni, sık kırmızı hücre transfüzyonu ve semptomatik portal hipertansiyon yer alır. Myelofibrozisli 314 hastada yapılan bir splenektomi çalışması,% 75’inin şiddetli trombositopeni rezolüsyonu ve transfüzyondan bağımsız hale getirilmesi ile işlemden faydalandığını bulmuştur. Bu çalışmada, fayda medyan 1 yıl sürmüştür. Dalağın cerrahi olarak çıkarılması mümkün değilse, semptomları geçici olarak iyileştirmek için dalağa kısa bir radyasyon tedavisi verilebilir.

Klinik denemeler

Klinik çalışmalar, bu hastalık hakkındaki bilgimizi daha da ileriye taşımak için son derece önemlidir. Bugün sürdürülen klinik çalışmalarla şu anda birçok heyecan verici yeni tedavi test ediliyor. Günümüzde araştırmalar, alternatif JAK inhibitörleri, transfüzyon bağımlılığı olan veya olmayan anemisi olanlara yönelik ajanlar, antifibrinolitik ajanlar, telomeraz inhibitörleri, BET inhibitörleri gibi ilaç türlerine odaklanarak hızla genişlemektedir. Ayrıca çok sayıda ilaç kombinasyonu stratejisi araştırılmaktadır. Bu çalışmalar hastalığın tedavisi hakkında geleceğe yönelik umut vermektedir. Diğer tedavilerden fayda sağlamıyorsanız, doktorunuzla görüşüp bir klinik denemeye katılabilirsiniz.