Primer Merkezi Sinir Sistemi Lenfoması

Primer Merkezi Sinir Sistemi Lenfoması Nedir?

Primer Merkezi Sinir Sistemi lenfomaları (PMSSL) tüm beyin tümörlerinin %4’ünü, ekstranodal lenfomaların ise %4-6’sını oluşturur. Yıllık görülme sıklığı 0-5/100 000’dir. İmmün sistemi baskılanmamış hastalarda median yaş 60’tır. PMSSL yaklaşık %90-95’ini diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) oluşturmaktadır. İmmün düşkün hastaların PMSSL insidansı, HIV hastaları için geliştirilen çok güçlü antiviral ajanlarla birlikte azalmaktadır. Beyin parankimi, spinal kord, gözler, kranyal sinirler ve meninksler tutulabilir ve klinik prezantasyon da tutulum alanı ile ilişkilidir. Kemoterapi, tedavinin ana unsurunu oluşturmaktadır. Ancak tedavide seçilecek ajanların merkezi sinir sistemi (MSS) bariyeri aşması ve yeterli dozda verilmesi zorunludur. Karşılaştırmalı olmayan çalışmalar, yüksek doz metotreksata (MTX) yüksek doz ARA-C eklenmesinin sağkalımı artırdığını desteklemektedir. MTX’in MSS penetrasyonu için gerekli doz >3g/m2 olup 3 saatte verilmesi tercih edilmelidir. Rituksimab ve intratekal kemoterapinin rolü henüz tanımlanmamıştır. Radyoterapi, PMSSL’de etkilidir ancak nörotoksisite ve sağkalım avantajı sağlamaması nedeniyle ilk seri tedavide kaçınılmalıdır. Nüks etmiş genç hastada kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi, yaşlı hastada temozolomid ten yararlanılabilir.

Patogenez

PMSSL, gen ekspresyon profili ile nodal DBBHL gen ekspresyon profilinden farklıdır. PMSSL’de IL-4 yolağı ve onun majör mediatörü olan STAT6 aktif transkripsiyon faktörlerinin rolü üzerinde durulmuş ve STAT6 ekspresyonun, yüksek doz metotreksat direnci oluşturduğu (1), SPP1 ekspresyonunda artış olduğu gösterilmiştir.

Epidemiyoloji

İmmün sistemi baskılanmamış hastalarda median yaş 60’tır. Erkek/Kadın hasta oranı 1.5/1 olup, erkeklerde biraz daha sık görülmektedir (3). İmmün düşkün hastalarda ise median görülme yaşı 30 ila 40 yaş arasıdır. Etkin antiviral ajanların ortaya çıkmasından önce PMSSL olma riski, mevcut riskten 3000 kat daha fazlaydı(4). PMSSL sıklığı, immün düşkün olan organ transplantasyonu hastalarında da artmıştır (5). PMSSL’de B semptomatolojisi izlenmemektedir.

Klinik Prezentasyon

Beyin parankimi, spinal kord, gözler, kranyal sinirler ve meninksler tutulabilir. Genellikle intrakranyal kitle ve buna bağlı baş ağrısı, konfüzyon, halsizlik ve nörolojik defisit ile hekime başvururlar. Parezi, afazi ve duysal defisit, organik beyin sendromu, şahsiyet değişikliği, artmış kafa içi basınca bağlı baş ağrısı, bulantı, kusma gözlenebilir. Çoğunlukla derin parankim tutulumuna bağlı oluşabilen nöbetler ise nadir gözlenir.

Göz tutulumu, hastaların %20’sinde görülür ve bir kısmında görme problemi oluşabilir. Göz tutulumu, primer intraoküler olabileceği gibi, beyin tutulumu sonrası sekonder olarak da gelişebilir. Tümör, vitröz sıvıyı, retinayı, koroid tabakayı ve optik siniri tutabilir. Bulanık görme, görme alanı defekti görülebileceği gibi, tutulum tamamen asemptomatik de olabilir.

Tümör; beyin hemisferlerini %38, talamusu %16, bazal ganglionu %14, korpus kallozumu %14, periventriküler bölgeyi %12, serebellumu %12.5, meninksleri %20, kranyal sinirleri %16 ve spinal sinirleri %1 oranında tutabilir. Olguların %16’sında likörde sitolojik inceleme ile meninks tutulumu tespit edilebilir. İzole leptomeningeal tutulum, lenfoma olgularının %5’inden az kısmında görülür. Spinal kord lenfoması, PMSSL’larının en nadir görülen formudur ve çok kötü prognoza sahiptir. Alt servikal veya üst torasik bölgeyi tutabilir ve tutulu bölge ile uyumlu semptomlar verir. MR incelemede ekspansil kitle lezyonu görülebilir. Ayırıcı tanıya glioma, metastatik tümör, toksoplazma enfeksiyonu, sarkoidoz, abse ve progresif multifokal lökoensefalopati girmektedir. Kesin tanı için doku biyopsisi mutlaka yapılmalıdır; kılavuzlu stereotaktik biyopsi veya açık biyopsi uygulanabilir. Agresif cerrahi girişim önerilmez, çünkü hem kemoterapi gecikmesine yol açabilir, hem de nörolojik defisite neden olabilir (7,8). Biyopsi öncesi kortikosteroid başlanması, sadece ozmoterapinin tek başına yaşamı tehdit eden beyin ödemini engelleyemediği koşullarda kullanılmalıdır. Kullanılması, histolojik değerlendirmeyi etkileyerek tanı ve tedavide gecikmeye neden olabilir. Uluslararası PMSSL çalışma grubu, tanısal değerlendirmeyi standardize etmiştir. Tüm beyin MR, kontrastlı tüm abdomen BT, beyin omurilik sıvısı (BOS) sitolojisi, kemik iliği biyopsisi, oftalmolojik muayene (yarık lamba muayenesi dahil), testis muayenesi ve ultrasonografi. Hasta risk profili ve prognozun belirlenmesi için IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group) skorlaması kullanılmaktadır (Şekil 1). Yaş, performans, laktat dehidrogenaz (LDH), BOS protein konsantrasyonu ve beyin derin yapılarının tutulu olmasını içeren bu risk skorlamasına göre 0-1 skorları düşük risk, 2-3 orta risk, 4-5 yüksek risk anlamına gelmektedir.

Primer Merkezi Sinir Sistemi Lenfoması Tedavisi

Kemoterapi, tedavinin ana unsurunu oluşturmaktadır. Ancak tedavide seçilecek ajanların MSS bariyerini aşması ve yeterli dozda verilmesi zorunludur. Makroskopik total rezeksiyon uygulanan hastalarda yaşam süresi açısından avantaj gösterilemediği için tümörün total rezeksiyonu önerilmemektedir (10). Bu durumda, MSS bariyerini geçme kapasitesi düşük-orta düzeyde olan, ancak terapötik konsantrasyon açısından güvenli bir şekilde yüksek dozda verilebilecek ajanlar Metotreksat (MTX) ve sitozin arabinozid (ARA-C) ile kan-beyin bariyerini konvansiyonel dozlarda dahi geçebilecek ilaçlar olan tiotepa, ifosfamid, temozolomid, nitrosure gibi ajanlar tercih edilmelidir.

MTX’in MSS penetrasyonu için gerekli doz >3g/m2 ve 3 saatlik sürede verilmesi, BOS’da sitotoksik konsantrasyonlara ulaşmasını sağlarken, 8 g/m2 dozun 24 saatte verildiği durumda ise bu etkinliğe ulaşılamayabilir. Karşılaştırmalı olmayan çalışmalar, yüksek doz MTX’e yüksek doz ARA-C eklenmesinin sağkalımı artırdığını desteklemektedir. Ferreri ve arkadaşlarının MTX ve ARA-C kombinasyonu içeren kemoterapi protokolu, tam remisyon (CR) oranının düşük olması nedeniyle eleştiri almıştır ve MTX ’in 2 haftalık aralıklar yerine 3 haftada uygulanmış olmasından kaynaklandığı ileri sürülmüştür. MTX ve ARA-C kombinasyonunu içeren IELSG-20 protokolü, yeni kemoterapi stantardı olarak kabul edilebilir. Temozolomid alkilleyici bir ajan olup kolay tolere edilmektedir. İleri yaş hastalarda MTX ile kombine edilebilir. Yaşlı hastalarda ilk seçenek tedavi tek ajan temozolomid olarak kullanıldığında CR oranı %47 ve median sağkalım 21 ay olarak bulunmuştur. İleri yaş hastalarda bu ajan, MTX ve rituksimab ile de kombine edilebilir ve üçlü kombinasyonun CR oranı %63 ve 3 yıllık progresyonsuz sağkalım (PFS) oranı %50’dir. Yüksek doz MTX sonrası nüks hastalarda temozolomid ile CR oranı %31 ve 1 yıllık genel sağkalım da %31 bulunmuştur. Sistemik DBBHL’de rituksimabın etkinliğine karşın primer MSS lenfomasında etkinliği ile ilgili yeterli bilgi yoktur. Etkinliği ile ilişkili küçük seri çalışmalar bulunsa da kan-beyin bariyerini geçtiği konusunda şüphe bulunmaktadır ve rutin kullanımdan önce, randomize çalışmalarla daha güvenli verilere ihtiyaç vardır. Radyoimmünoterapinin ise etkinliği ile ilişkili veriler daha değerlidir. İntraorbital lenfomalarda MTX-ARA-C kombinasyonu etkilidir ancak intraoküler sıvıdaki konsantrasyonu çok değişken olabilir. Bu nedenle erken nüksler görülebilir ve arka 2/3 globa 35-45 Gy radyoterapi (RT) önerilmektedir . Mevcut verilere göre intratekal kemoterapi, PMSSL tedavisinde standart tedavinin bir parçası olarak düşünülmemelidir.

Radyoterapi

PMSSL, radyosensitif bir tümördür. Hastalığın difüz infiltratif karakteri nedeniyle tüm beyinin ışınlanması önerilmektedir. Kraniospinal ışınlamanın ilave yararı olduğu gösterilememiştir, morbidite de ise artışa neden olmaktadır. Kemoterapinin uygulanamadığı hastalarda,40-50 Gy ile tüm beyin ışınlanması, tedavi edici olmayan, ancak yaklaşık 10-18 aylık yaşam şansı veren bir tedavi seçeneğidir. MZL, SLL, lenfoplazmositik lenfoma gibi sıklıkla meninkslerden köken alan lenfomalarda lokal tedavi ile iyi bir hastalık kontrolü sağlanabilir. RT çoğunlukla PMSSL’de yüksek doz MTX sonrası konsolidasyon amaçlı uygulanır ancak özellikle yaşlılarda ciddi nörotoksisiteye neden olur. RT’nin olumsuz etkisini azaltmaya yönelik 3 farklı strateji uygulanabilir. Birincisi, kemoterapi sonrası RT uygulamamaktır, nitekim 551 hastayı içeren randomize faz 3 çalışmada RT ile konsolidasyonun PFS’de anlamlı değişiklik sağladığı gösterilmesine karşın genel sağkalım farkı yaratmamıştır. Bir diğer uygulama ise RT parametrelerini düzeltmek olmalıdır. Bu doğrultuda, 23-30 Gy konsolidatif RT’nin aynı etkinliği gösterdiği ve nörotolerabilitenin arttığı gösterilmiştir. PSSSL hastalarının mümkün olduğunca araştırma protokollerine alınması, bu konudaki eksik verilerinin tamamlanmasına yardımcı olacaktır. Bu amaçla yüksek doz KT ve otolog kök hücre nakli, değerlendirmeye değer bir seçenektir.

Kök Hücre Destekli Yüksek Doz Kemoterapinin (Khd-Ydk) Pmssl’de Yeri

KHD-YDK öncelikle nüks refrakter hastalarda uygulanmıştır. İlk deneme Fransızların 1992 yılındaki uygulamasıdır. Nüks intraokuler lenfoma ve nüks PSSSL hastalarında 2 kurs ARA-C – etoposid kombinasyonundan sonra kemosensitif olanlara thiotepa-busulfan ve siklofosfamid sonrası kök hücre nakli uygulandığında tedaviye bağlı mortalite %23 ve 3 yıllık genel sağkalım %64 bulunmuştur. Ciddi nörotoksisite yaratan bir tedavi olmasına rağmen araştırıcıların dikkatini çekmiş ve yaygın kullanım alanı bulmuştur. Bugün ilk seçenek tedavi olarak yüksek doz MTX ile indüksiyonu (çoğunlukla tek ajan, 2-5 siklus) takiben CR oranı %14-21 iken MTX (3 g/m2), BCNU, etoposid, metil prednizolon eklenen rejimlerle (MVBP) %44’e ulaşmıştır . Hazırlık rejimleri BEAM  ve thiotepa bazlı rejimlerdir. Busulfanthiotepa rejimi toksik olup kaçınılması gerekmektedir. BEAM ile tedaviye bağlı mortalite %6-7 iken BCNU-Thiotepa ile %0 (sıfır)  ve busulfan thiotepa ile %13’dür.

PMSSL’de Kurtarma Tedavileri

Günlük uygulamada kurtarma tedavisi, hastanın yaşına, performansına, nüks bölgesine, önceki tedavisine ve önceki yanıtın süresine göre seçilmelidir. Yalnızca kemoterapi almış hastalara tüm beyin radyoterapisi verilmesi durumunda, nüks sonrası median sağkalım 16 aydır (32), ancak nörotoksisite riski artmaktadır (35,36). Az sayıda çalışmada, daha önce ışınlanmamış hastalar nüksedince nörotoksisiteyi azaltıp hastalık kontrolünü artırmaya yönelik tedavi verilmiştir; YD-MTX ile re-indüksiyon buna bir örnektir (37). Tüm beyin radyoterapisi, radyoterapinin pek çok kurtarma kemoterapisinden daha aktif olduğu ve bu sitostatik kombinasyonlarının çoğunun prospektif çalışması olmadığı göz önüne alınarak, daha önce ışın tedavisi almamış nüks olgularında uygulanmalıdır. Tek ilaç veya kemoterapi kombinasyonları ve YDKT/OKHT, kemoradyoterapi sonrası nükseden olgularda cesaret verici neticeler vermiştir. Özellikler konvansiyonel anti lenfoma kemoterapi almış hastalarda izole sistemik (MSS dışı) yayılım [olguların %3-7’si(7)], MSS nükslerine göre anlamlı derecede daha iyi sağkalıma sahiptir.

Yaşlı Hastaların Tedavisi

Altmış yaş üstü hastaların çoğu tek başına RT ile tedavi edilir ve seyirleri maalesef kötüdür . Yüksek doz MTX uygulanan hastaların seyri daha iyidir.

Kaynakça: Dr. Burhan Ferhanoğlu, Dr. Murat Özbalak – Primer Merkezi Sinir Sistemi Lenfomaları

CEVAP VER

Please enter your comment!
Please enter your name here