Uma dieta com muito carboidrato e muita gordura pode ser uma opção promissora de tratamento para a doença de Alzheimer.
Apesar dos recentes avanços na neurobiologia e na fisiopatologia da doença de Alzheimer, nenhum tratamento farmacêutico definitivo está disponível; Poucos medicamentos que lidam com sintomas oferecem apenas melhorias temporárias na cognição e na função ou diminuem a taxa de progressão da doença.
No Alzheimer, estão presentes demência, perda de memória atual e déficits cognitivos, acúmulo extracelular de peptídeo β-amilóide, aumento de neurofibrilas intracelulares e morte de neurônios no hipocampo.
Existem várias teorias sobre a etiologia do processo geral de Alzheimer, mas a disfunção mitocondrial e o hipometabolismo da glicose são considerados marcadores bioquímicos. A captação reduzida e o metabolismo comprometido da glicose estão fortemente associados à degeneração cognitiva progressiva, porque os neurônios morrem de fome devido à glicólise ineficiente. A redução está associada à regulação negativa do transportador de glicose GLUT1 no cérebro de indivíduos com Alzheimer.
Há evidências crescentes de que há uma relação crescente entre dieta com alta carga glicêmica e carga amilóide cerebral. Isso mostra que o aumento da resistência à insulina contribui para o desenvolvimento esporádico de alzheimer. Portanto, a modificação da dieta pode reduzir a deposição de amilóide cerebral e o risco de Alzheimer.
Cetogenicidade e Alzheimer
A dieta cetogênica foi originalmente desenvolvida na década de 1920 como um tratamento para a epilepsia refratária. Existem extensas evidências documentando o uso de dietas cetogênicas para epilepsia e perda de peso. A dieta cetogênica tem recebido atenção crescente como uma cura potencial. Para Alzheimer, supõe-se que os corpos cetônicos (KBs) (acetoacetato e β-hidroxibutirato) possam ser usados como fontes alternativas de energia por neurônios com utilização de glicose.
Uma dieta cetogênica é uma dieta com alto teor de gordura e baixo teor de carboidratos, que reduz a insulina e estimula a oxidação do fígado com cetonas sem privar o fígado da oxidação dos ácidos graxos sem as calorias necessárias. A acetona do corpo cetônico produzida pela descarboxilação espontânea do acetoacetato é rapidamente eliminada pelos pulmões e pela urina.
Dieta Cetogênica
A dieta cetogênica é uma dieta muito baixa em carboidratos e rica em gorduras. É semelhante em muitos aspectos a outras dietas com pouco carboidrato (dieta Atkins). Na dieta cetogênica clássica, 90% das necessidades diárias de energia são obtidas da gordura, 6% da proteína e 4% do carboidrato.
Quando você come muito menos carboidratos, aumenta consideravelmente a ingestão de gordura. Uma redução na ingestão de carboidratos coloca seu corpo em um estado metabólico chamado cetose, onde muita gordura é usada para energia.
A palavra “ceto teki na dieta cetogênica deriva do fato de que o corpo produz pequenas moléculas de combustível chamadas cetonas. As partículas de cetona são uma fonte alternativa de combustível para o corpo quando o açúcar no sangue (glicose) é insuficiente.
Se você consome muito pouco carboidrato e quantidades moderadas de proteína, a produção de cetona começa no seu corpo.
O fígado produz cetona a partir de gordura. Essas cetonas servem como fonte de energia para o corpo, especialmente o cérebro, e a razão subjacente ao alzheimer é essa teoria.
O cérebro é um órgão faminto que consome muita energia todos os dias e não pode queimar gordura diretamente. Só pode funcionar com glicose ou cetonas.
Clínica
Estudos in vitro demonstraram que os níveis de beta amilóide diminuem nos neurônios corticais de ratos devido ao tratamento com triglicerídeos de cadeia média (MCT). Este efeito é alcançado pela ativação de vias de sinalização que afetam o metabolismo da glicose.
Da mesma forma, em modelos animais de demência, uma redução nos níveis de amilóide no cérebro, prevenção da toxicidade de amilóide e melhor função mitocondrial foram demonstradas após a aplicação de dieta cetogênica, cetonas e triglicerídeos de cadeia média.
Em um modelo sintomático de ratos com Alzheimer, os ratos tratados com uma dieta cetogênica por três semanas para melhorar a capacidade de aprendizado e memória mostraram melhores habilidades de aprendizado e memória devido ao aumento da angiogênese e da densidade capilar. Este estudo sugere que a dieta cetogênica suporta melhor função vascular e cognição. Esta pesquisa pré-clínica forneceu a base para estudos subsequentes em seres humanos.
Evidências clínicas relacionadas à dieta de Alzheimer e cetogênica
Em um estudo da dieta cetogênica em humanos, 20 indivíduos com doença de Alzheimer ou comprometimento cognitivo leve foram divididos em dois grupos de estudo, um grupo recebendo uma bebida emulsificada de triglicerídeo de cadeia média (MCT) e o outro grupo recebendo placebo. O sangue em jejum foi coletado antes e 90 minutos após os indivíduos consumirem suas bebidas, seguido pela sessão de teste cognitivo e coleta final de sangue.
Os resultados mostraram elevações esperadas nos níveis séricos de cetona. Apenas pacientes sem carga alélica de apolipoproteína e4 (APOE ε4) apresentaram desempenho cognitivo de curto prazo em um teste de triagem curto, medindo domínios cognitivos contendo atenção, memória, linguagem e práxis. (Transporte de APOE, o mais poderoso fator de risco genético detectado em pessoas com doença de Alzheimer, com idade superior a 65 anos ε4,30)
Em 19 pacientes idosos sem demência, após a alimentação cetogênica, foram observadas melhorias na memória de trabalho, atenção visual e capacidade de realizar tarefas.
Em outro estudo, envolvendo 23 idosos com comprometimento cognitivo tratados com uma dieta de carboidratos muito baixa (5% a 10%) ou alta (50%) por seis semanas, o desempenho melhorado da memória verbal correlacionou-se com os níveis de cetona no grupo da dieta cetogênica.
Mais três estudos foram realizados em pacientes com comprometimento cognitivo ou doença de Alzheimer leve a moderada após pelo menos três meses de protocolos. Os grupos foram administrados com triglicerídeos de cadeia média (MCT) ou produto cetogênico em comparação ao placebo por três a seis meses. Dois estudos randomizados mostraram que os benefícios cognitivos dos tratamentos cetogênicos foram mais altos em pacientes sem alelo APOE ε4.
Um estudo recente mostrou um aumento no consumo de cetona medido pela tomografia de emissão de pósitron de cetoacetato de 11C-acetoacetato em pacientes com Alzheimer leve a moderada tratados com suplementação de triglicerídeo de cadeia média (MCT) por um mês antes e após a administração. O estudo sugeriu que as cetonas podem compensar o déficit de glicose no cérebro observado na doença de Alzheimer.
Em um caso, foi relatado que aumentos cognitivos repetidos nos níveis séricos de β-hidroxibutirato circulantes em um paciente com Alzheimer aumentaram o desempenho cognitivo e diário das atividades em 20 meses.
Em outro estudo, o agente cetônico mostrou aumento do fluxo sanguíneo cerebral regional por 45 dias em indivíduos com alzheimer leve a moderado suplementado com o monoéster de cetona.
Um estudo clínico piloto de braço único em 15 pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada incluiu dieta cetogênica 1: 1 e consumo moderado de suplemento de triglicerídeos em cadeia (MCT) por três meses. Nove em cada 10 pacientes que completaram o estudo e atingiram cetose (medida pelo aumento dos níveis séricos de β-hidroxibutirato) obtiveram uma pontuação maior que as habilidades cognitivas, de acordo com a Escala de Classificação de Doença de Alzheimer.
Esta evidência clínica apóia o uso de dietas cetogênicas e / ou suplementos para melhorar os resultados cognitivos em pacientes com Alzheimer.
Mecanismo da dieta cetogênica na doença de Alzheimer
Sob condições nutricionais normais, o cérebro usa a glicose como fonte de energia. Por outro lado, em condições de jejum, as cetonas são a principal fonte de energia. O jejum induz a formação de cetona, que pode ser o mecanismo de ação terapêutica.
O principal efeito da dieta cetogênica está relacionado à melhora da função mitocondrial e à diminuição do estresse oxidativo. Foi demonstrado que o beta-hidroxibutirato, o corpo cetônico mais estudado, reduz a produção de espécies reativas de oxigênio e melhora a respiração mitocondrial que estimula o sistema antioxidante celular.
Os avanços no entendimento dos mecanismos de ação dos triglicerídeos de cadeia média (TCM) mudaram recentemente a atenção do CB para o papel direto dos ácidos graxos como efetores terapêuticos, abrindo caminho para novas terapias dietéticas e medicamentosas, conforme descrito em uma revisão recente.
Assim, no estudo, os ácidos graxos de cadeia média podem alcançar rapidamente as células do cérebro (neurônios e astrócitos) para fornecer uma fonte de energia mais eficiente que a glicose. O ácido octanóico parece ser mais facilmente oxidado por β nos astrócitos que o ácido decanóico e produz facilmente KB, enquanto o ácido decanóico estimula a glicólise ao produzir lactato como combustível para as células cerebrais.
Como mencionado anteriormente, a disfunção mitocondrial está envolvida na patogênese da doença de Alzheimer. Anormalidades estruturais das mitocôndrias, desequilíbrios na fissão e fusão mitocondrial e atividade incorreta da cadeia de transporte de elétrons foram relatados em um modelo de Alzheimer. Embora os mecanismos desses efeitos observados sejam desconhecidos, existe um potencial para o papel dos TCMs nesse contexto.
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados da dieta cetogênica na doença de Alzheimer são gastrointestinais.
Prisão de ventre, diarréia e náuseas e vômitos ocasionais são tipicamente leves, resolvem com o tempo, a maioria dos nutricionistas é guiada por ajustes na dieta e raramente requerem atenção médica. Refeições menores, mais fibras, atividade física e aumento da ingestão de sódio e líquidos podem prevenir ou aliviar esses efeitos adversos.
Dietas muito baixas em carboidratos que estimulam a cetose contribuíram para a redução de triglicerídeos séricos e LDL e colesterol total, além de aumentar o colesterol HDL em adultos.
Com quaisquer restrições alimentares, os suplementos multivitamínicos e minerais diários recomendados devem ser tomados para reduzir o risco de deficiência.
Referências
1. Pinto A, Bonucci A, Maggi E, Corsi M, Businaro R. Atividade antioxidante e anti-inflamatória da dieta cetogênica: novas perspectivas para neuroproteção na doença de Alzheimer. Antioxidantes (Basileia) . 2018, 7 (5): 63-78.
2. Eleti S. Drogas na demência da doença de Alzheimer: Informações gerais sobre o manejo farmacológico atual e orientações futuras. Psiquiatria Danub . 2016; 28 (anexo 1): 136-140.
3. Kelley BJ, Petersen RC. Doença de Alzheimer e comprometimento cognitivo leve. Neurol Clin . 2007; 25 (3): 577-609, v.
4. Swerdlow RH. Envelhecimento cerebral, doença de Alzheimer e mitocôndrias. Biochim Biophys Acta . De 2011; 1812 (12): 1630-1639.
5. Castellano CA, Nugent S, Paquet N, et al. Atualização de 18F-fluorodeoxiglucose cerebral baixa, mas metabolismo normal de 11C-acetoacetato na demência da doença de Alzheimer leve. J. Alzheimer Dis . 2015; 43 (4): 1343-1353.
6. Koppel SJ, Swerdlow RH. Neuroketotherapeutics: uma revisão moderna de um tratamento milenar. Neurochem Int . de 2018; 117: 114-125.
7. Winkler EA, Nishida Y, Sagare AP et al. As reduções da FLUT1 exacerbam a disfunção vasculo-neuronal e a degeneração da doença de Alzheimer. Nat Neurosci . 2015; 18 (4): 521-530.
8. Taylor MK, Sullivan DK, Swerdlow RH, et al. Uma dieta glicêmica alta está associada à carga amilóide cerebral em adultos cognitivamente normais. Am J Clin Nutr . 2017, 106 (6): 1643-1470.
9. de Monte SM. Resistência à insulina e neurodegeneração: Progresso no desenvolvimento de novas terapêuticas para a doença de Alzheimer. Drogas . 2017; 77 (1): 47-76.
10. Gaspar JM, Baptista F1, Macedo MP, Ambrósio AF. Dentro do cérebro diabético: o papel de diferentes atores envolvidos no declínio cognitivo. ACS Chem Neurosci . 2016, 7 (2): 131-142.
11. Paoli A, Rubini A, Volek JS, Grimaldi KA. Além da perda de peso: uma revisão dos usos terapêuticos de dietas muito baixas em carboidratos (cetogênicos). Eur J Clin Nutr . 2013; 67 (8): 789-796.
12. McDonald TJW, Cervenka MC. Dietas cetogênicas para adultos com epilepsia refratária alta. Epilepsia Curr . 2017; 17 (6): 346-350.
13. McNally MA, Hartman AL. Corpos cetônicos em epilepsia. J. Neurochem . 2012; 121 (1): 28-35.
14. Cervenka MC, Kossoff EH. Tratamento dietético da epilepsia intratável. Continuidade (Minneap Minn) . 2013; 19 (3 Epilepsia): 756-766.
15. Zupec-Kania BA, Spellman E. Informações gerais sobre a dieta cetogênica para epilepsia pediátrica. Aplicação Nutr Clin . 1998; 23 (6): 589-596.
16. Kossoff EH, Rowley H, Sinha SR, Vining EP. Um estudo prospectivo de uma dieta Atkins modificada para epilepsia persistente em adultos. Epilepsia . 2008, 49 (2): 316-319.
17. Cervenka MC, Terao NN, Bosarge JL, et al. O gerenciamento de e-mail da dieta Atkins modificada para adultos com epilepsia é viável e eficaz. Epilepsia . 2012; 53 (4): 728-732.
18. Muzykewicz DA, Lyczkowski DA, Memon N, Conant KD, Pfeifer HH, Thiele EA. A eficácia, segurança e tolerabilidade da terapia de baixo índice glicêmico na epilepsia pediátrica. Epilepsia . 2009; 50 (5): 1118-1126.
19. Neal EG, Cross JH. A eficácia dos tratamentos dietéticos para epilepsia. J Hum Nutr Diet . 2010; 23 (2): 113-119.
20. Francis HM, Stevenson RJ. Potencial dietético para prevenir e eliminar déficits cognitivos em distúrbios neurológicos. Nutr Rev . de 2018; 76 (3): 204-217.
21. Augustin K, Khabbush A, Williams S, et al. Mecanismos de ação para dieta cetogênica de triglicerídeos de cadeia média em distúrbios neurológicos e metabólicos. Lancet Neurol . de 2018; 17 (1): 84-93.
22. Nafar F, Clarke JP, Mearow KM. O óleo de coco protege os neurônios corticais da toxicidade beta amilóide, aumentando a sinalização das vias celulares. Neurochem Int . 2017; 105: 64-79.
23. Kashiwaya Y, Bergman C, Lee JH, et al. Uma dieta de éster de cetona exibe patologias especializadas e reduzidas de amilóide e tau de preservação ansiolítica e cognitiva em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer. Envelhecimento Neurobiol . 2013; 34 (6): 1530-1539.
24. Studzinski CM, MacKay WA, Beckett TL, et al. A indução de cetose pode melhorar a função mitocondrial e reduzir os níveis de proteína precursora de amilóide no estado fixo (APP) em cães mais velhos. Brain Res . 2008; 1226: 209-217.
25. Kashiwaya Y, Takeshima T, Mori N., Nakashima K, Clarke K, Veech RL. O D-beta-hidroxibutirato protege os neurônios em modelos da doença de Alzheimer e Parkinson. Proc Natl Acad Sci USA . 2000, 97 (10): 5440-5444.
26. Van der Auwera I, Wera S, Van Leuven F, Henderson ST. Uma dieta cetogênica reduz os beta-amilóides 40 e 42 em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer. Nutr Metab (Lond) . 2005; 2:28.
27. Yin JX, Maalouf M, Han P, et al. As cetonas inibem a introdução de amilóide e melhoram a cognição no modelo de Alzheimer. Envelhecimento Neurobiol . 2016; 39: 25-37.
28. Xu K, Sun X, Eroku BO, Tsipis CP, Puchowicz MA, LaManna JC. A cetose induzida pela dieta aumentou o desempenho cognitivo em ratos mais velhos. In: Takahashi E, Bruley DF, orgs. Avanços em Medicina Experimental e Biologia Volume 662: Transporte de oxigênio para o tecido XXXI . Boston, MA: Springer; 2010: 71-75.
29. Reger MA, Henderson ST, Hale C, et al. Efeitos do beta-hidroxibutirato na cognição em adultos com comprometimento da memória. Envelhecimento Neurobiol . 2004; 25 (3): 311-314.
30. Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, isto é G. Apolipoproteína E e doença de Alzheimer: risco, mecanismos e tratamento. Nat Rev Neurol . 2013, 9 (2): 106-118.
31. Ota M, Matsuo J, Ishida I, et ai. O efeito de uma refeição cetogênica na função cognitiva em idosos: potencial para desenvolvimento cognitivo. Psicofarmacologia (Berl) . 2016; 233 (21-22): 3797-3802.
32. Krikorian R, Shidler MD, Dangelo K, Sofa SC, Benoit SC, Clegg DJ. A cetose na dieta aumenta a memória no comprometimento cognitivo leve. Envelhecimento Neurobiol . 2012; 33 (2): 425.e19-27.
33. Henderson ST, Vogel JL, Barr LJ, Gavin F, Jones JJ, Costantini LC. Investigação do agente cetogênico AC-1202 na doença de Alzheimer leve a moderada: um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Nutr Metab (Lond) . 2009; 6: 31.
34. Rebello CJ, Keller JN, Liu AG, Johnson WD, Greenway FL. Estudo piloto de viabilidade e segurança do efeito da suplementação de triglicerídeos de cadeia média em pacientes com comprometimento cognitivo leve: um estudo controlado randomizado. BBA Clin . 2015; 3: 123-125.
35. Ohnuma T, Toda A, Kimoto A, et al. O uso e a tolerância de alimentos medicinais triglicerídeos de cadeia média no tratamento de pacientes japoneses com doença de Alzheimer: um estudo prospectivo, um estudo piloto de rótulo aberto. Clin Interv Aging . 2016; 11: 29-36.
36. Croteau E, Castellano CA, Richard MA, et al. Os triglicerídeos cetogênicos de cadeia média aumentam o metabolismo energético cerebral na doença de Alzheimer. J. Alzheimer Dis . de 2018; 64 (2): 551-561.
37. Newport MT, VanTallie TB, Kashiway Y, King MT, Veech RL. Uma nova maneira de produzir hipercetonemia: o uso de éster de cetona no caso da doença de Alzheimer. Ferro de Alzheimer . 2015; 11 (1): 99-103.
38. Torosyan N, Chakmeedaj S, Mangal JD, et al. Alterações no fluxo sanguíneo cerebral regional associado ao caprilido, um agente cetogênico de 45 dias em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada: resultados de um estudo piloto randomizado, duplo-cego. Exp Gerontol . de 2018; 111: 118-121.
39. Taylor MK, Sullivan DK, Mahnken JD, Burns JM, Swerdlow RH. Dados de viabilidade e eficácia de intervenções dietéticas cetogênicas na doença de Alzheimer. Alzheimer Iron (NY) . de 2018; 4: 28-36.
40. Edmond J, Robbins RA, Bergstrom JD, Cole RA, de Vellis J. Capacidade para uso de substratos no metabolismo oxidativo por óxidos, astrócitos e oligodendrócitos do cérebro cerebral em desenvolvimento na cultura primária. J. Neurosci Res . 1987; 18 (4): 551-561.
41. Hasselbalch SG, Knudsen GM, Jakobsen J, Hageman LP, Holm S, Paulson OB. Permeabilidade da barreira hematoencefálica dos corpos de glicose e cetona durante o jejum de curto prazo em humanos. Eu sou J. Physiol . 1995; 268: E1161-E1166.
42. Cunname SC, Courchesne-Loyer A, Vandenberghe C, St-Pierre V, Fortier M, Hennebelle M, et al. As cetonas podem ajudar a economizar combustível cerebral mais tarde na vida? Efeitos da saúde cognitiva durante o envelhecimento e tratamento da doença de Alzheimer. Front Mol Neurosci . 2016; 9: 53.
43. Forsythe CE, Phinney SD, Fernandez ML et al. Comparação de dietas com baixo teor de gordura e baixo carboidrato na composição circulante de ácidos graxos e marcadores de inflamação. Lipídios . 2008, 43 (1): 65-77.
44. Kim DY, Hao J, LiuR, Turner G, Shi FD, Rho JM. A disfunção mediada pela inflamação da memória e os efeitos de uma dieta cetogênica em um modelo murino com esclerose múltipla. Alguém . 2012; 7 (5): e35476.
45. Du H, Guo L., Yan S., Sosunov AA, McKhann GM, Yan SS. Descreve precocemente mitocôndrias sinápticas em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer. Proc Natl Acad Sci USA . 2010; (43) 107: 18,670-18,675.
46. Bergqvist AG, Schall JL, Stallings VA, Zemel BS. Perda progressiva do conteúdo mineral ósseo em crianças com epilepsia persistente tratadas com dieta cetogênica. Am J Clin Nutr . 2008, 88 (6): 1678-1684.
47. Schwartz KA, Noel M, Nikolai M, Chang HT. Investigação da dieta cetogênica no tratamento do câncer cerebral agressivo primário: desafios e lições aprendidas. Front Nutr . de 2018; 5: 11.
48. Keto Diet Calculator. Fundação Charlie Ketogenic Therapies. https://www.ketodietcalculator.org/ketoweb/KetoStart. Data de acesso 8 de agosto de 2018.
49. Croteau E, Castellano CA, Fortier M, et al. Comparação transversal do metabolismo da glicose e cetona no cérebro, comprometimento cognitivo do leite e doença de Alzheimer precoce em idosos cognitivamente saudáveis. Exp Gerontol . 2017; 107: 18-26.
50. Courchesne-Loyer A, Croteau E, Castellano CA, St Pierre V, Hennebelle M, Cunnane SC. A relação inversa entre glicose no cérebro e metabolismo da cetona em adultos durante cetose moderada na dieta a curto prazo: um estudo de tomografia por emissão de pósitrons quantitativa com duplo marcador J Cereb Blood Flow Metab . 2017, 37 (7): 2485-2493.
51. Universidade Johns Hopkins. Tratamentos dietéticos para comprometimento cognitivo em idosos. In: Clinical Trials.gov. Bethesda, MD: Biblioteca Nacional de Medicina. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02521818. Data de acesso 29 de julho de 2018.
52. Wake Forest University Health Sciences. Biodistribuição de [11C] acetoacetato / [18F] fluorodeoxiglucose usando triagem por tomografia por emissão de pósitrons (PET). In: Clinical Trials.gov. Bethesda, MD: Biblioteca Nacional de Medicina. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03130036. Data de acesso 20 de agosto de 2018.
53. Ciências da Saúde da Universidade Wake Forest; Instituto Nacional de Envelhecimento. Energia cerebral para transformação amilóide no estudo da doença de Alzheimer (BEAT-AD). In: Clinical Trials.gov. Bethesda, MD: Biblioteca Nacional de Medicina. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03472664. Data de acesso 20 de agosto de 2018.
54. Wake Forest University Health Sciences. O efeito de uma dieta mediterrânea cetogênica modificada na doença de Alzheimer (BEAM). In: Clinical Trials.gov. Bethesda, MD: Biblioteca Nacional de Medicina. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02984540. Data de acesso 20 de agosto de 2018.
55. Universidade de Sherbrooke; Fundação Vitae. Triglicerídeos de cadeia média e metabolismo cerebral na doença de Alzheimer (MCT-MA). In: Clinical Trials.gov. Bethesda, MD: Biblioteca Nacional de Medicina. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02709356. Data de acesso 20 de agosto de 2018.
56. Universidade da Colúmbia Britânica; Universidade de Sherbrooke. Intervenção intermediária em triglicerídeos em cadeia (MINT-01) para um paciente com doença de Alzheimer. In: Clinical Trials.gov. Bethesda, MD: Biblioteca Nacional de Medicina. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02912936. Data de acesso 20 de agosto de 2018.
