Linfoma Extranodal De Células NK/T

O linfoma extranodal de células NK / T é uma doença maligna rara e agressiva originada de células NK (natural killer) originadas de células T. Pode ocorrer em duas formas diferentes, linfoma extranodal de células NK / T e leucemia de células NK. O linfoma extranodal de células NK / T geralmente envolve as regiões da linha média da cavidade nasal, cavidade oral e / ou faringe, menos freqüentemente pele, olhos, trato gastrointestinal, testículos, glândula salivar. A leucemia de células NK ocorre com envolvimento generalizado.

Os pacientes afetados geralmente têm entre 50 e 60 anos e são mais comuns em homens.

Sintomas de linfoma extranodal de células NK / T

Na maioria das vezes (~ 80% dos casos) hemorragias nasais, obstrução das vias aéreas superiores, perfuração e / ou deformidade do palato duro, lesões necróticas da cavidade nasal, nasofaringe (incluindo anel tonsilar de Waldeyer), seios paranasais, palato e / ou lesões orbitárias aplica-se com. Com menos frequência, os pacientes apresentam esses sinais e sintomas, incluindo áreas extranasais, como pele, trato respiratório superior, trato gastrointestinal, útero e testículos. Raramente, os indivíduos apresentam sintomas não associados à área da cabeça / pescoço. Outras pesquisas podem ser descobertas que esses indivíduos têm envolvimento oculto na cabeça e no pescoço. No entanto, ~ 10 dos pacientes apresentam lesões de pele, como massas solitárias ou múltiplas subcutâneas (que podem ulcerar) nos braços ou pernas, enquanto os outros ~ 10% estão presentes com massas no trato gastrointestinal inferior.(isso pode ser acompanhado por sangramento ou obstrução), glândulas salivares, testículos, músculos ou envolvimento de outro órgão sem evidência de lesões nas áreas da cabeça / pescoço. Nesses casos, há relativamente pouco envolvimento dos linfonodos, exceto como resultado da invasão direta de áreas não nodais. 35-45% dos pacientes têm história de fraqueza, febre, suores noturnos e / ou perda de peso. A maioria dos pacientes (70-75%) é diagnosticada com doença em estágio I ou II inicial, enquanto o restante tem doença em estágio III ou IV muito mais grave. Raramente, há evidências de uma complicação com risco de vida, a linfo-histiocitose hemofagocítica em pacientes com doença em estágio III ou IV. Além disso, em casos raros, os pacientes apresentam uma doença comum envolvendo infiltrados malignos do fígado, baço, nódulos linfáticos, medula óssea e / ou sangue. Estes casos,

Aproximadamente 45% dos pacientes apresentam níveis elevados de lactato desidrogenase sérica. Este aumento da enzima sérica é um indicador de mau prognóstico. Pacientes com linfoma extranodal de células NK / T também apresentam níveis elevados de DNA de EBV no plasma. Embora a avaliação desses níveis no diagnóstico se correlacione com a extensão da carga tumoral, a análise em série desses níveis durante o tratamento fornece evidências da resposta dos tumores ao tratamento e à doença residual. Esses pacientes podem apresentar sintomas como anemia e leucócitos baixos.

Diagnóstico de linfoma extranodal de células NK / T

O diagnóstico de linfoma extranodal de células NK / T depende dos achados histológicos de que os infiltrados de tecido biopsiado contêm linfócitos que expressam CD3, moléculas citotóxicas (granzima B, perforina, TIA1) e EBV. A biópsia da medula óssea é recomendada para determinar seu papel neste distúrbio. Varreduras PET-CT de corpo inteiro Recomenda-se determinar a extensão da doença no momento da admissão e monitorar os efeitos das intervenções terapêuticas. A carga tumoral da doença de cada indivíduo e a resposta aos tratamentos também foram estimadas por meio dos níveis plasmáticos de DNA de EBV. O linfoma extranodal de células NK / T pode ser simulado com duas doenças benignas envolvendo o crescimento excessivo de células NK não malignas no trato gastrointestinal. Estas são a enteropatia de células Natural killer (NK) e a gastropatia linfomatóide. O distúrbio linfoproliferativo de células T lentas do sistema gastrointestinal, outro distúrbio linfoproliferativo do sistema gastrointestinal, também pode mimetizar o linfoma extranodal de células NK / T. Este distúrbio crônico causa CD + 4, CD8 +, nas camadas mucosas do trato gastrointestinal para dar vários sintomas do trato GI. Envolve a proliferação de células T CD4- / CD8- ou CD4 + / CD8 +. Embora seja geralmente um distúrbio persistente e benigno, uma pequena, mas significativa porcentagem de casos progrediu para linfomas agressivos.

Tratamento extranodal de linfoma de células NK / T

Utiliza quimioterapia e, quando indicada, radioterapia no tratamento do linfoma extranodal de células NK / T. As quimioterapias iniciais foram baseadas em regimes semelhantes ao CHOP (ciclofosfamida, antraciclina, vincristina e prednisolona). Estes foram apenas marginalmente bem-sucedidos porque, como foi descoberto mais tarde, as células NK malignas no linfoma de células NK / T extranodal abrigavam excessivamente a proteína 1 de resistência a múltiplas drogas. Essa proteína exporta várias moléculas, incluindo antraciclinas e vincristina, de suas células-mãe, fazendo com que essas células desenvolvam resistência à adriamicina e vincristina e, portanto, a regimes CHOP e semelhantes a CHOP. Estudos subsequentes descobriram que a L-asparaginase (as células NK não expressam L-asaraginase) e, em menor extensão, os antineoplásicos à base de platina (por exemplo, carboplatina) são ativos nessas células. De acordo com isso,

Aplicações de tratamento:

• Doenças localizadas em estágio I e 2 são tratadas com uma combinação de radiação local seguida por DeVIC (dexametasona, etopóxido, ifosfamida e carboplatina). As taxas de sobrevida livre de progressão e global em cinco anos com este regime são de 70-72% e 61-63%, respectivamente. Um regime alternativo, denominado CCRT-VIDL, combina cisplatina e radiação seguida de etopóxido, ifosfamida, cisplatina e dexametasona para fornecer 87 e 73% de resposta completa e 5 taxas de sobrevida geral, respectivamente.
  • Os pacientes que apresentam uma resposta parcial ou recaída a este regime são tratados com o regime SMILE. Os detalhes do regime SMILE são fornecidos abaixo.
• Doença de estágio III e IV comum é tratada com SMILE, isto é, dexametasona, metotrexato, ifosfamida, L-asparaginase e etoposídeo. O regime atinge resposta completa e taxas de sobrevida global em 5 anos de 45 e 47%, respectivamente. Às vezes, a pegaspartase é usada em vez da L-asparaginase.
  • Os pacientes que respondem total ou parcialmente a este regime podem ser tratados com um regime de transplante autólogo de células-tronco, quimioterapia paliativa e / ou medicamentos experimentais.

Drogas experimentais

Existem numerosos regimes que usam agentes não quimioterápicos para direcionar elementos específicos conhecidos ou pensados ​​para desempenhar um papel na sobrevivência de células malignas em uma porcentagem significativa de casos de linfoma de células NK / T extranodal. Os alvos devem ser determinados como superexpressos ou presentes em tecidos malignos de cada caso antes do tratamento. Os alvos testados estão listados abaixo:

• PD1  : PD-L1 é amplamente superexpresso no linfoma extranodal de células NK / T como uma consequência clara da infecção por EBV. Pembrolizumab e Nivolumab são preparações de anticorpos monoclonais que se ligam ao receptor de morte celular programada 1 nos linfócitos, bloqueando assim a ação de PD-L1 na supressão dos efeitos anticancerígenos dessas células. Em 7 pacientes com linfoma de células NK / T extranodal refratário ou recorrente, 5 pacientes tiveram uma resposta completa e 2 parciais ao pembrolizumabe. Além disso, 2 pacientes tiveram resposta completa ou 1 parcial ao Nivolumab em 3 pacientes com linfoma de células NK / T extranodal recorrente. 
• CD30  : ~ 40% dos casos de linfoma de células NK / T extranodal expressam a proteína CD30 da membrana superficial de células malignas. Dois relatos de caso mostraram que um anticorpo monoclonal direcionado a CD30 (conjugado ao agente citóxico / antineoplásico auristatina E, brentuximabe vedotina) é útil no tratamento de linfoma extranodal recorrente de células NK / T.
• CD38  : CD38 quase sempre é expresso em células malignas de linfoma de células NK / T extranodal. Um paciente com esta doença experimentou uma remissão completa quando tratado com um anticorpo citotóxico para CD38, Daratumumab, após recaída após cada um dos dois cursos de quimioterapia.
• Antígenos EBV : Células infectadas por EBV expressam proteínas LMP1 e LMP2 virais em suas membranas de superfíciee são, portanto, alvos potenciais para o ataque de células T citotóxicas (CTL). Os estudos usaram CTL projetados para atacar e matar células que expressam LMP1 e / ou LMP2. 11 pacientes com linfoma de células NK / T extranodal refratário ou recorrente foram tratados com seus próprios CTLs projetados para matar células que expressam LMP1 / 2. Nove pacientes tiveram remissões permanentes (> 4 anos), 1 paciente teve remissão completa com duração de apenas 9 meses e 2 pacientes não responderam ao tratamento. Em um segundo estudo, dois pacientes com doença localizada e avançada que estavam em remissão completa após a quimioterapia (com ou sem radioterapia) receberam seus próprios CTLs projetados para matar células portadoras de LMP1 / 2. Um paciente teve recidiva após 32 meses, enquanto os 7 pacientes restantes estavam sem progressão e tiveram sobrevida global de 100% e 90%.
• Proteínas Bcl-2: As proteínas Bcl-2 são uma família de proteínas que regulam a apoptose celular. Venetoclax (também chamado de ABT-199) é um fármaco de pequenas moléculas que indiretamente promove a ativação de duas proteínas indutoras de apoptose, a proteína X associada a Bcl-2 e o assassino antagonista homólogo Bcl-2, promovendo assim a morte celular. É aprovado para o tratamento da leucemia linfocítica crônica. Estudos estão em andamento para avaliar os efeitos de Venetoclax no linfoma extranodal de células NK / T refratário e recorrente.

A molécula pequena JAK3 (por exemplo, Tofacitinibe), JAK1 / JAK2 (por exemplo, AZD1480), STAT3 (por exemplo, WP1066) e DDX3X (por exemplo, RK-33) estão sendo estudados em experimentos pré-clínicos in vitro como potenciais inibidores NK / T malignos. proliferação e sobrevivência celular. Eles estão trabalhando ainda mais para testar pacientes com linfoma extranodal de células NK / T como potenciais agentes terapêuticos em pacientes com mutações ativadoras ou superexpressão dos alvos especificados.