O linfoma linfocítico pequeno é um câncer que afeta um tipo de glóbulo branco chamado osit linfocyte olan que ajuda o corpo a combater a infecção. É um tipo lento de linfoma não-hodgkin. Possui estrutura semelhante à leucemia linfocítica crônica, definida como variações da mesma doença com evolução clínica diferente. É visto duas vezes em homens que em mulheres.
Sintomas do linfoma linfocítico crônico
Como o linfoma linfocítico crônico é um tipo lento de linfoma, você pode não apresentar sintomas no momento do diagnóstico. Os sintomas mais comuns são gânglios linfáticos inchados no pescoço, axilas e virilhas. Suores noturnos, perda de peso e febre também podem ocorrer.
Como é diagnosticado o linfoma linfocítico crônico?
O seu médico removerá alguns gânglios linfáticos perto da superfície da pele e solicitará que sejam examinados. Esse procedimento é chamado de biópsia de linfonodo e é necessário para o diagnóstico definitivo. Além disso, o diagnóstico pode ser feito por aspiração da medula óssea ou biópsia. Após o diagnóstico, a tomografia computadorizada (TC), a tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) e a ressonância magnética (RM) podem ser utilizadas para estadiamento.
Tratamento do linfoma linfocítico crônico
Um número significativo de casos em estágio inicial
pode levar uma vida longa sem a necessidade de tratamento .
Opções de tratamento no primeiro passo
1-Corticosteróides: São utilizados no tratamento de primeira linha de citopenias imunológicas. O benefício do uso a longo prazo com alquilatos não foi demonstrado. Eles podem aumentar a probabilidade de infecção. No entanto, existem alguns relatos indicando que altas doses de corticosteróides (+/- MoAb) são particularmente eficazes em casos resistentes ou recidivados e / ou del (17p), mas geralmente incluem um pequeno número de casos.
2- Quimioterapia:No linfoma linfocítico pequeno, os agentes alquilantes, e especialmente o clorambucil, são os agentes mais usados até o momento. Com o clorambucil, a doença geralmente pode ser parcialmente controlada, mas há pouca probabilidade de uma resposta completa ou de um impacto positivo na expectativa de vida. Após a introdução dos análogos da purina (por exemplo, fludarabina, cladribina), a fludarabina com clorambucil e a fludarabina com fludarabina-ciclofosfamida (FC), seguidas pela combinação de FC e rituximabe (FCR), foram comparadas em ensaios clínicos randomizados. No primeiro estudo randomizado comparando clorambucil e fludarabina, foram alcançadas respostas mais altas (resposta completa e total) e sobrevida livre de progressão, enquanto não houve diferença entre os dois braços na primeira publicação do estudo em 2000, mas também foi demonstrado o efeito positivo da fludarabina na sobrevida total. Em um estudo randomizado do grupo de estudo alemão que abrange pacientes com mais de 65 anos de idade, as taxas de resposta com fludarabina foram melhores que o clorambucil (72% versus 51% do total de respostas), mas essas taxas não refletiram melhorias significativas nos dados de sobrevida. Como resultado, verificou-se que a fludarabina é mais eficaz que o clorambucil quando usado isoladamente, mas foi aceito que não havia diferença nos dados de sobrevida, especialmente em pacientes com mais de 65 anos de idade. Numa comparação aleatória da combinação de fludarabina e fludarabina ciclofosfamida (FC) sozinha, foram alcançadas maior resposta e maior sobrevida livre de progressão com o braço da FC. A Bendamustina, que foi relatada como tendo efeitos alquilantes e do tipo análogo da purina, também foi comparada ao clorambucil em um estudo randomizado, com resposta completa (<1% versus 29%),
3-Quimio-imunoterapia:Quando usado inicialmente sozinho, o anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe) não produziu a resposta observada no linfoma nos casos de LLC. Por outro lado, estudos de braço único com fludarabina ou FC mostraram respostas muito altas. O mais impressionante desses estudos é a combinação de FC + rituximabe (FCR). Em um estudo realizado na MD Anderson Clinic (EUA), 72% da resposta completa e 95% do total e acompanhamento de 6 anos foram 51% e 77%, respectivamente. Em um estudo randomizado subsequente (grupo de estudo alemão), FC e FCR foram comparados. Neste estudo, embora não nas taxas relatadas por MD Anderson, respostas mais altas no braço da FCR do que na FC (resposta completa: 44,1% vs. 21,8%, resposta total: 95% versus 88%) e sobrevida livre de progressão (aproximadamente 52 meses vs. 33 meses). No mesmo estudo, foi observada melhor sobrevida global no braço da FCR do que no braço da FC, especialmente nos estágios Binet A e B. Por outro lado, os dados de sobrevida não foram melhores que a FC em pacientes com del (17p). Com esses dados, a FCR tomou seu lugar hoje no tratamento linfoma linfocítico pequeno de primeira escolha. Outra opção de quimioimunoterapia que ainda não foi apoiada por estudos randomizados é a combinação de bendamustina e rituximabe. Em um estudo de 117 pacientes com essa combinação, a resposta total foi de 88% e a resposta total foi de 23,1%. Ao final de um seguimento médio de 27 meses, 90,5% dos casos estavam vivos e a sobrevida livre de eventos foi de 33,9 meses. Como a FCR e combinações semelhantes podem ser difíceis de aplicar em pacientes idosos ou mais importante em pacientes com doenças concomitantes ou baixo desempenho, diferentes opções de tratamento estão sendo procuradas para esse grupo de pacientes. Além disso, como mencionado acima, é necessária uma abordagem de tratamento diferente para pacientes del (17p) com um tempo de resposta curto. Os estudos de eficácia com ofatumumab (O), outro anticorpo monoclonal anti-CD20 direcionado contra um epítopo diferente do antígeno CD20, mostraram 47% e 47% da resposta total em casos com doença resistente a fludarabina e maciça (> 5 cm) ou resposta fludarabina e alemuduzumaba (anti-CD52 MoAb). Em um estudo de Fase II (todos os casos tratados com doses de 500 e 1000 mg), 41% foram concluídas e 75% de resposta total foram alcançadas, nas quais a combinação O-FC foi avaliada no tratamento de primeira linha, porque era de 58%.
Enquanto o alemtuzumab, um anticorpo monoclonal ao antígeno CD52, foi inicialmente administrado em casos de LLC recidivados ou resistentes, Hillmen et al. Em um estudo randomizado conduzido pelo FDA, o tratamento de primeira escolha foi mais eficaz que o clorambucil. Neste estudo, 64% da resposta total foi relatada com alemtuzumab em casos del (17p). No entanto, sabe-se que o alemtuzumab aumenta o risco de infecção por CMV e seu efeito é baixo em pacientes com tamanhos de linfadenomegalia superiores a 5 cm e a toxicidade pode aumentar em protocolos combinados. Um estudo de Fase III na França e na Bélgica comparando Alemtuzumab + FC (FCA) e FCR foi
encerrado precocemente devido à alta mortalidade no braço da FCA .
Em conclusão, estudos randomizados demonstraram que a quimioterapia é a terapia de primeira linha em pacientes capazes de remover a terapia direcionada à remissão. Nesse sentido, o FCR se provou.
Embora outras alternativas de quimio-imunoterapia sejam promissoras, os dados do estudo randomizado para essas ainda não estão disponíveis.
Opções de tratamento em idosos ou doenças concomitantes
A LLC é uma doença em idade avançada. Na maioria dos estudos randomizados e cols., A idade média dos casos foi inferior à conhecida pela generalidade dos casos de LLC. Em outras palavras, eles não representam adequadamente os fatos que encontramos na vida cotidiana. Por exemplo, no estudo do grupo de estudo alemão (Linfoma linfocítico pequeno), apenas 10% dos casos tinham mais de 70 anos de idade, mas não houve diferença nos efeitos adversos em casos acima ou abaixo de 70 anos, possivelmente devido a critérios de seleção de casos (TFG> 70, Escala de Classificação de Doenças Acumuladas6). No entanto, a idade média da LLC na população ocidental é de 72 anos. Embora a idade por si só não seja limitativa, a morbidade não-LLC aumenta com a idade avançada.
Portanto, na prática, alguns casos podem não ser capazes de abolir a FCR padrão ou regimes de tratamento mais ativos. Portanto, a busca pelas opções de tratamento mais adequadas para esses casos continua.
Entre as opções de tratamento nesse grupo de pacientes, o clorambucil continua sendo o mais antigo. Além disso, esquemas contendo fludarabina em baixa dose, alemtuzumab e corticosteróides em altas doses ou FCR com fator de estimulação de colônias sem dados aleatórios do estudo estão entre outras opções.
Foi relatada uma taxa de resposta total de 82% quando o clorambucil e o rituximab são usados juntos.
Aplicações de FCR modificadas com doses reduzidas de FC podem ser uma alternativa para pacientes que não podem pagar o tratamento padrão. Embora o FCR-lite, um regime de tratamento contendo doses semelhantes (FC baixo, dose mais alta de rituximabe), seja recomendado em idosos, a idade média dos sujeitos deste estudo é de 58 anos e os dados são insuficientes para idosos.
Em outro estudo semelhante, baixa dose de fludarabina (12 mg / m2, 1-3 dias), ciclofosfamida (150 mg / m2, 1-3 dias) e dose padrão de rituximabe (1º ciclo: 375 mg / m2, dia 1) , 2 – 6. Ciclos: 500 mg / m2, 1º dia) em
uma série de 70 casos com idade média de 70 anos, metade dos quais foram recidivados / resistentes, resposta completa 35%, resposta total 70%, resposta total 70%, frequência de infecção grave 13%, a mortalidade foi de 4%.
A combinação de bendamustina e rituximabe também pode ser uma alternativa para esse grupo de pacientes, mas deve-se lembrar que apenas 25% dos casos tinham mais de 70 anos no estudo original. Embora o Alemtuzumab tenha sido comparado ao clorambucil, as respostas gerais foram melhores no braço do alemtuzumab (76% versus 56%) em pacientes com mais de 65 anos de idade, mas a sobrevida livre de progressão foi indistinguível. Em uma revisão de revisão de terapias contendo altas doses de corticosteróides (+/- rituximabe e outros. MoAb), eles apontam o risco de infecção e também são eficazes.
Em conclusão, a terapia baseada em ilbendamustina pode ser escolhida para pacientes que não podem pagar quimioterapia imunológica em dose padrão, em vez de terapias direcionadas à remissão, doses baixas de terapias baseadas em clorambucil, monitoramento cuidadoso das combinações de fludarabina ou, se necessário, alterações de dose. O alemtuzumab pode ser outra alternativa em pacientes sem doença maciça em massa, mas a sobrevida livre de progressão não é melhor que o clorambucil em pacientes com mais de 65 anos de idade. Os dados para altas doses de corticosteróides são baseados em pequenas séries de casos, podem ser eficazes, mas o risco de infecção não deve ser excluído.
Opções de tratamento para casos de alto risco ou recorrentes de LLC
Pacientes que não respondem à fludarabina ou recidivam precocemente, e as mutações del (17p), del (11q) ou ZAP70 + ou IgVH são pacientes de alto risco. Entre estes, os casos del (17p) são o grupo mais arriscado devido à falta de resposta ao tratamento ou resposta curta e vida útil curta. Beta 2M alto, baixo desempenho (ECOG> 1), aumento da timidina quinase sérica, del (17p) e ausência de mutação de IgVH foram definidos como fatores de risco que podem afetar o sucesso do tratamento.
As indicações para o tratamento também devem ser revisadas em casos recorrentes e o objetivo do tratamento deve ser determinado considerando a resposta do paciente ao tratamento inicial e o tempo de resposta, desempenho e doenças concomitantes. Pacientes cuja resposta ao tratamento inicial dura mais de dois anos podem ser re-administrados no tratamento anterior. Os tratamentos paliativos (clorambucil +/- rituximabe, bendamustina +/- rituximabe, alemtuzumabe, fludarabina em doses baixas ou combinações, FCR em doses baixas, FCR em doses baixas, novos MoAbs, lenalidomida, flavopiridol) podem ser usados em casos que não podem remover os tratamentos direcionados à remissão completos.
Pacientes com fludarabina não responsiva ou recidiva antes de 12 meses ou com uma combinação de combinação de fludarabina ou transplante autólogo com resposta a curto prazo de menos de dois anos e casos de alto risco (incluindo del17p +, tratamento jovem e de primeira linha) são candidatos alogênicos ao transplante de células-tronco, de acordo com as recomendações da EBMT. .
Pacientes que não são adequados para transplante devem ser tratados no âmbito de estudos clínicos, se possível.
Além disso, os resultados da sobrevida livre de progressão não são melhores que o clorambucil em pacientes com del (17p) como primeira escolha. Os dados para doses altas de corticosteróides são baseados em pequenas séries de casos, podem ser eficazes, mas o risco de infecção não deve ser excluído.
