O que é linfoma primário do sistema nervoso central?
O linfoma primário do SNC (LPSNC) é responsável por 4% de todos os tumores cerebrais e 4-6% dos linfomas extranodais. A incidência anual é de 0-5 / 100 000. A idade média foi de 60 anos em pacientes sem supressão imunológica. O linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) é responsável por aproximadamente 90-95% do LPSNC. A incidência de LPSNC
em pacientes imunocomprometidos diminui com agentes antivirais muito fortes desenvolvidos para pacientes com HIV. Parênquima cerebral, medula espinhal, olhos, nervos cranianos e meninges podem estar envolvidos e a apresentação clínica está relacionada à área de envolvimento. A quimioterapia é o principal componente do tratamento. No entanto, os agentes a serem selecionados no tratamento devem exceder a barreira do sistema nervoso central (SNC) e administrados em doses suficientes. Estudos não comparativos, o metotrexato em altas doses (MTX) apoiou a adição de altas doses de ARA-C para melhorar a sobrevida. A dose necessária de MTX para penetração no SNC é> 3g / m2 e deve ser administrada dentro de 3 horas. O papel do rituximabe e da quimioterapia intratecal ainda não foi definido. A radioterapia é eficaz no LPSNC, mas deve ser evitada na primeira série de tratamentos, pois não fornece vantagem de neurotoxicidade e sobrevida. A quimioterapia de alta dose assistida por células-tronco pode ser usada em pacientes jovens com recidiva e temozolomida em idosos.
Patogênese
O LPSNC é diferente do perfil de expressão do gene e do perfil nodal da expressão do gene LDCBG. O papel da via da IL-4 e seu principal mediador, os fatores ativos de transcrição STAT6 no LPSNC, foi enfatizado e a expressão STAT6 mostrou produzir alta resistência ao metotrexato em doses elevadas (1) e aumento na expressão de SPP1.
Epidemiyoloji
A idade média foi de 60 anos em pacientes sem supressão imunológica. A proporção de pacientes masculino / feminino é de 1,5 / 1 e é mais frequente em homens (3). A idade média em pacientes imunocomprometidos é entre 30 e 40 anos. O risco de ter LPSNC antes do surgimento de agentes antivirais eficazes era 3000 vezes maior que o risco atual (4). A incidência de LPSNC também é aumentada em pacientes transplantados de órgãos imunocomprometidos (5). A sintomatologia B não é observada no LPSNC.
Apresentação Clínica
Parênquima cerebral, medula espinhal, olhos, nervos cranianos e meninges podem estar envolvidos. Eles geralmente apresentam ao médico massa intracraniana e dor de cabeça relacionada, confusão, fraqueza e déficit neurológico. Paresia, afasia e déficit sensorial, síndrome orgânica do cérebro, mudança de personalidade, dor de cabeça devido ao aumento da pressão intracraniana, náusea, vômito podem ser observados. Convulsões, que podem ocorrer principalmente devido ao envolvimento parenquimatoso profundo, são raras.
O envolvimento ocular é observado em 20% dos pacientes e alguns podem ter problemas de visão. O envolvimento ocular pode ser primário intraocular ou secundário ao envolvimento cerebral. O tumor pode conter líquido vítreo, retina, camada coróide e nervo óptico. Visão turva, defeito no campo visual pode ser visto, envolvimento pode ser completamente assintomático.
tumor; hemisférios cerebrais 38%, tálamo 16%, gânglio basal 14%, corpo caloso 14%, região periventricular 12%, cerebelo 12,5%, meninges 20%, nervos cranianos 16% e nervos espinhais podem conter 1%. Em 16% dos casos, o envolvimento da meninge pode ser detectado pelo exame citológico das bebidas alcoólicas. O envolvimento leptomeníngeo isolado ocorre em menos de 5% dos casos de linfoma. O linfoma da medula espinhal é a forma mais rara de LPSNC
e tem um prognóstico muito ruim. Pode envolver a região cervical ou torácica superior e apresentar sintomas consistentes com a região envolvida. Lesão expansível em massa pode ser observada na RM. O diagnóstico diferencial inclui glioma, tumor metastático, infecção por toxoplasma, sarcoidose, abscesso e leucoencefalopatia multifocal progressiva. A biópsia do tecido deve ser realizada para o diagnóstico definitivo; biópsia estereotáxica guiada ou biópsia aberta. A intervenção cirúrgica agressiva não é recomendada, pois pode levar a um atraso na quimioterapia e a déficits neurológicos (7,8). O início de corticosteroides antes da biópsia deve ser usado apenas em condições em que a osmoterapia sozinha não pode prevenir edema cerebral com risco de vida. Seu uso pode interferir na avaliação histológica, resultando em atraso no diagnóstico e tratamento. O grupo de trabalho internacional do LPSNC padronizou a avaliação diagnóstica. RM do cérebro inteiro, TC abdominal com contraste, citologia do líquido cefalorraquidiano (LCR), biópsia da medula óssea, exame oftalmológico (incluindo exame da lâmpada de fenda), exame testicular e ultrassonografia. A pontuação do IELSG (Grupo Internacional de Estudo sobre Linfoma Extranodal) é usada para determinar o perfil de risco e o prognóstico do paciente (Figura 1).
Tratamento do Linfoma Primário do Sistema Nervoso Central
A quimioterapia é o principal componente do tratamento. No entanto, os agentes a serem selecionados no tratamento devem exceder a barreira do SNC e administrados em doses suficientes. A ressecção total do tumor não é recomendada, pois a ressecção total macroscópica não é vantajosa em termos de sobrevida (10). Nesse caso, a tiotepa, ifosfamida, agentes que podem atravessar a barreira do SNC em níveis baixos a moderados, mas que podem ser administrados com segurança em altas doses em termos de concentração terapêutica, são o metotrexato (MTX) e a citosina arabinosídeo (ARA-C) e podem atravessar a barreira hematoencefálica em doses convencionais. , temozolomida, nitrosura, etc. devem ser preferidos.
A dose de MTX para penetração no SNC é> 3g / m2 e 3 horas fornece concentrações citotóxicas no LCR, enquanto esse efeito pode não ser alcançado quando a dose de 8 g / m2 é administrada em 24 horas. Estudos não comparativos apóiam a adição de altas doses de ARA-C a altas doses de MTX para melhorar a sobrevida. O protocolo de quimioterapia de Ferreri et al., Incluindo a combinação de MTX e ARA-C, foi criticado pela baixa taxa de remissão completa (RC) e foi sugerido como resultado do MTX ser administrado em 3 semanas em vez de intervalos de 2 semanas. O protocolo IELSG-20, que incorpora a combinação de MTX e ARA-C, pode ser considerado um novo padrão de quimioterapia. A temozolomida é um agente alquilante que é facilmente tolerado. Pode ser combinado com MTX em pacientes idosos. Quando a terapia de primeira linha foi usada como um agente único temozolomida em pacientes idosos, a taxa de RC foi de 47% e a sobrevida média foi de 21 meses. Em pacientes mais velhos, esse agente também pode ser combinado com MTX e rituximabe, e a combinação tripla tem um CR de 63% e uma sobrevida livre de progressão (PFS) em 3 anos de 50%. A taxa de recorrência após alta dose de MTX foi de 31% com temozolomida e 31% com sobrevida global em 1 ano. Apesar da eficácia do rituximabe no LDCBG sistêmico, há informações insuficientes sobre sua eficácia no linfoma primário do SNC. Embora existam pequenas séries de estudos relacionados à sua eficácia, suspeita-se que ele atravesse a barreira hematoencefálica e sejam necessários dados mais confiáveis com ensaios randomizados antes do uso rotineiro. Dados sobre a eficácia da radioimunoterapia são mais valiosos. A combinação de MTX-ARA-C é eficaz em linfomas intra-orbitais, mas sua concentração no líquido intra-ocular pode ser muito variável. Portanto, podem ocorrer recidivas precoces e a radioterapia com 35-45 Gy (TR) é recomendada na globa 2/3 posterior. Com base nos dados disponíveis, a quimioterapia intratecal não deve ser considerada como parte do tratamento padrão do LPSNC.
Radioterapia
LPSNC é um tumor radiossensível. A irradiação de todo o cérebro é recomendada devido ao caráter infiltrativo difuso da doença. A irradiação cranioespinhal não mostrou benefício adicional e a morbidade está associada a um aumento. Nos pacientes em que a quimioterapia não pode ser aplicada, a irradiação cerebral total com 40-50 Gy é uma opção de sobrevivência não terapêutica, mas de 10 a 18 meses. Um bom manejo da doença pode ser alcançado por tratamento local em linfomas originários de meninges, como MZL, SLL, linfoma linfoplasmosítico. A RT geralmente é aplicada para consolidação após altas doses de MTX no LPSNC, mas causa neurotoxicidade grave, principalmente em idosos. Três estratégias diferentes podem ser implementadas para reduzir o impacto negativo da TR. O primeiro é não aplicar TR após quimioterapia, De fato, estudos randomizados de fase 3 de 551 pacientes mostraram alterações significativas na PFS, mas não fizeram diferença na sobrevida global. Outra aplicação deve ser a de corrigir os parâmetros de RT. Consequentemente, a RT consolidada 23-30 Gy mostrou a mesma eficácia e aumento da neurotolerabilidade. A inclusão de pacientes com PSSSL nos protocolos de pesquisa, tanto quanto possível, ajudará a completar os dados ausentes sobre esse assunto. Para esse fim, vale a pena considerar o transplante de alta dose de CT e células-tronco autólogas. Demonstrou-se que a RT consolidada 23-30 Gy tem a mesma eficácia e maior neurotolerabilidade. A inclusão de pacientes com PSSSL nos protocolos de pesquisa, tanto quanto possível, ajudará a completar os dados ausentes sobre esse assunto. Para esse fim, vale a pena considerar o transplante de alta dose de CT e células-tronco autólogas. Foi demonstrado que a RT consolidada 23-30 Gy mostrou a mesma eficácia e aumentou a neurotolerabilidade. A inclusão de pacientes com PSSSL nos protocolos de pesquisa, tanto quanto possível, ajudará a completar os dados ausentes sobre esse assunto. Para esse fim, vale a pena considerar o transplante de CT e altas doses de células-tronco autólogas.
Quimioterapia de alta dose assistida por células-tronco (Khd-Ydk) em LPSNC
O HRV-IAC foi aplicado principalmente em pacientes refratários recidivados. O primeiro experimento foi a prática francesa em 1992. Após 2 cursos de combinação ARA-C – etoposídeo em pacientes com linfoma intra-ocular recorrente e PSSSL recorrente, a mortalidade relacionada ao tratamento foi de 23% e a sobrevida global foi de 64% quando tratados com tiotepa-bussulfano e ciclofosfamida após tratamento quimiotensível. Embora seja um tratamento que causa séria neurotoxicidade, atraiu a atenção dos pesquisadores e encontrou amplo uso. Hoje, o tratamento de primeira linha é a indução com doses elevadas de MTX (principalmente agente único, 2-5 ciclos), seguido de uma taxa de RC de 14-21%, com MTX (3 g / m2), BCNU, etoposídeo, regimes adicionados de metil prednisolona (MVBP) 44%. alcançou. Os regimes de preparação são BEAM e regimes baseados em tiotepa. O regime de bussulfantiotepa é tóxico e deve ser evitado.
Tratamentos de recuperação em LPSNC
Na prática diária, a terapia de resgate deve ser escolhida com base na idade, desempenho, local de recidiva, tratamento anterior e duração da resposta anterior. A sobrevida mediana após a recorrência é de 16 meses (32), mas o risco de neurotoxicidade aumenta (35,36). Poucos estudos forneceram tratamento para reduzir a neurotoxicidade e melhorar o controle da doença quando pacientes recidivados não liberados anteriormente; A re-indução com YD-MTX é um exemplo (37). Considerando que a radioterapia é mais ativa do que muitas quimioterapia de resgate e a maioria dessas combinações citostáticas não são estudos prospectivos, a radioterapia de cérebro inteiro deve ser aplicada em pacientes que não receberam radioterapia anteriormente. Combinações únicas de medicamentos ou quimioterapia e LCP / OCHT, Ele mostrou resultados encorajadores em casos recorrentes após quimiorradioterapia. Propriedades A invasão sistêmica isolada (não CNS) [3-7% (7)] de pacientes com quimioterapia anti-linfoma convencional tem sobrevida significativamente melhor do que as recorrências no SNC.
Tratamento de pacientes idosos
A maioria dos pacientes com mais de sessenta anos é tratada apenas com TR e, infelizmente, apresenta um prognóstico ruim. Pacientes com doses mais altas de MTX apresentam melhor prognóstico.
