A doença coronariana é a maior causa de morte e invalidez em homens e mulheres nos países desenvolvidos. A hiperlipidemia é um fator de risco importante e primário para doença coronariana. O uso de estatinas para tratar hiperlipidemia e reduzir a carga de doenças cardíacas é um dos maiores avanços na terapêutica cardiovascular da história recente.
O colesterol e os triglicerídeos são classificados como lipídeos e ambos são componentes normais e vitais do plasma. Por serem hidrofóbicos e insolúveis, são transportados no plasma por meio de lipoproteínas. Cinco classes principais de lipoproteínas foram identificadas. Estes são quilomícrons, lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL), lipoproteínas de densidade média (IDL) e lipoproteínas de alta densidade (HDL). Enquanto os quilomícrons e VLDLs são considerados lipoproteínas ricas em triglicerídeos, IDLs, LDLs e HDLs são considerados lipoproteínas ricas em colesterol. A avaliação de LDLs incluindo IDL e níveis de HDL de lipoproteínas é de importância primária. Essas duas lipoproteínas diferem em vários aspectos, incluindo sua atividade de transporte de colesterol. Simplificando, O LDL transporta o colesterol do fígado para os tecidos periféricos; inversamente, o HDL remove o colesterol do meio ambiente e o transporta para o fígado.
Evidências científicas apóiam uma relação causal entre hiperlipidemia e doença coronariana. A aterosclerose coronária prematura, que causa sintomas de doença cardíaca coronária, é a consequência mais comum e importante da hiperlipidemia. O colesterol LDL alto é um indicador importante e positivo de doença coronariana. Embora o colesterol provavelmente contribua para a doença cardíaca coronária de várias maneiras, o principal mecanismo é a oxidação do LDL. A oxidação torna mais fácil para as lipoproteínas se tornarem “pegajosas” e aderirem ao endotélio dos vasos sanguíneos, causando aterosclerose. Uma correlação inversa foi observada entre o HDL e o risco de doença coronariana, então o colesterol HDL alto é considerado protetor contra o desenvolvimento de doença cardíaca coronária.
Embora os dados sejam conflitantes, a maioria dos dados aponta para uma associação entre triglicerídeos elevados como um fator de risco independente para doença cardíaca coronária. Obesidade, sedentarismo, tabagismo, álcool excessivo, ingestão elevada de carboidratos, doenças (por exemplo, diabetes tipo 2, insuficiência renal, síndrome nefrótica) e medicamentos (por exemplo, corticosteróides, estrogênios, retinóides) são conhecidos como fatores de risco para triglicerídeos elevados.
Os medicamentos anti-hiperlipidêmicos são divididos em 6 categorias de acordo com seu mecanismo de ação.
Inibidores da HMG-CoA Redutase
Essas drogas (freqüentemente chamadas de “estatinas”) são inibidores competitivos reversíveis da HMG-CoA redutase, a enzima limitadora da taxa de biossíntese do colesterol. A HMG-CoA redutase catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, um precursor do colesterol no fígado. A inibição desta enzima diminui a síntese de colesterol, resultando particularmente em uma diminuição do nível sérico de LDL. Embora o mecanismo de ação pareça simples, a maioria das reduções do LDL observadas com essas drogas deve-se a alterações compensatórias secundárias produzidas pela inibição enzimática. A inibição da HMG-CoA redutase reduz as concentrações de colesterol intracelular, resultando em aumento da síntese e expressão de receptores de LDL no fígado. Essa regulação positiva dos receptores de LDL é uma resposta compensatória que visa restaurar a homeostase do colesterol intracelular.
Além de seus impressionantes efeitos de redução do LDL, os inibidores da HMG-CoA redutase aumentam o HDL e reduzem moderadamente os triglicerídeos. Esses medicamentos também reduzem os processos inflamatórios que podem estar associados à aterosclerose, reduzindo os níveis de proteína C reativa.
Derivados de ácido fíbrico
Apesar da longa experiência com o gemfibrozil, existem várias incertezas em torno do mecanismo de ação preciso. O principal efeito da lipoproteína é diminuir os triglicerídeos e aumentar as concentrações de HDL. A capacidade do gemfibrozil de reduzir os triglicerídeos é atribuída a um aumento na atividade da lipase da lipoproteína, resultando em aumento do catabolismo de VLDL. O gemfibrozil também pode suprimir a lipólise no tecido adiposo, reduzir o fluxo de ácidos graxos livres e diminuir a taxa de síntese de triglicerídeos. O aumento de HDL observado com gemfibrozil pode ser devido ao aumento da síntese de apolipoproteína A-1 ou indiretamente relacionado à capacidade do medicamento de diminuir VLDL. O gemfibrozil exerce um efeito variável e menor nos níveis de LDL.
O fenofibrato é um pró-fármaco que tem seu metabólito ativo convertido em ácido fenofíbrico. O ácido fenofíbrico inibe a síntese de triglicerídeos e acelera a remoção das lipoproteínas.
Scavengers de ácido biliar
Os eliminadores de ácidos biliares são únicos entre os anti-hiperlipidêmicos, pois não são absorvidos sistemicamente e são os medicamentos mais seguros disponíveis para o tratamento da hipercolesterolemia. Embora difiram em estruturas químicas, são todos grandes copolímeros que funcionam como resinas de troca aniônica no lúmen intestinal. Aqui, eles se ligam aos ácidos biliares, formando um complexo insolúvel e causando um grande aumento dos ácidos biliares nas fezes. As vias envolvidas no metabolismo do colesterol e dos ácidos biliares estão interligadas e intimamente relacionadas. Embora os agentes resinosos quelem os ácidos biliares e inibam sua recirculação enterohepática, foi observado um aumento de 3 a 10 vezes no direcionamento do colesterol para a síntese de ácidos biliares. Esta diminuição nas concentrações de colesterol intracelular leva a duas mudanças compensatórias: Aceleração da atividade da HMG-CoA redutase e aumento da regulação dos receptores de superfície celular LDL. Duas mudanças homeostáticas aumentam as concentrações de colesterol intracelular para conversão em ácidos biliares por meio do aumento da síntese de colesterol ou aumento da captação e remoção de LDL do plasma. Assim, os sequestrantes de ácidos biliares aumentam o desvio do colesterol para a síntese de ácidos biliares, reduzem os estoques de colesterol intracelular e resultam em aumento do catabolismo de LDL pelo fígado. ou por aumento da síntese de colesterol ou aumento da captação e remoção de LDL do plasma. Assim, os sequestrantes de ácidos biliares aumentam o desvio do colesterol para a síntese de ácidos biliares, reduzem os estoques de colesterol intracelular e resultam em aumento do catabolismo de LDL pelo fígado. ou por aumento da síntese de colesterol ou aumento da captação e remoção de LDL do plasma. Assim, os sequestrantes de ácidos biliares aumentam o desvio do colesterol para a síntese de ácidos biliares, reduzem os estoques intracelulares de colesterol e resultam em aumento do catabolismo de LDL pelo fígado.
Ácido nicotínico (Niacina) (Niacpan)
Acredita-se que a niacina atue sobre uma lipase sensível ao hormônio; Isso leva à inibição da liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo (lipólise). A inibição da lipólise leva à redução do transporte de ácidos graxos livres para o fígado e, portanto, à diminuição da síntese de VLDL. Essa redução no VLDL também causa uma diminuição no LDL. Acredita-se que um aumento na atividade da lipase da lipoproteína produzida pelo ácido nicotínico aumenta a taxa de remoção dos triglicerídeos de quilomícrons do plasma. Acredita-se que o mecanismo subjacente ao aumento de HDL seja devido à redução da transferência de colesterol de HDL para VLDL e ao retardo da depuração de HDL. Os benefícios clínicos e os danos potenciais para o ácido nicotínico estão em questão após o estudo AIM-HIGH discutido posteriormente nesta seção.
Inibidores seletivos da absorção de colesterol
A ezetimiba é o primeiro e único agente em uma classe de medicamentos chamados inibidores seletivos da absorção do colesterol . A ezetimiba é a bilirrubina localizada na parede intestinal, onde é convertida no metabólito do glicuronídeo. As células epiteliais intestinais parecem agir na borda em escova, inibindo seletivamente a absorção do colesterol das fontes dietéticas e biliares. A diminuição da absorção do colesterol causa uma diminuição na distribuição do colesterol para o fígado. Assim, há menos colesterol nas reservas do fígado, o que permite que mais colesterol seja removido do sangue. A ezetimiba não afeta a absorção de vitaminas lipossolúveis ou triglicerídeos – uma vantagem sobre os aglutinantes dos ácidos biliares. Os conjugados de ezetimiba e / ou glicuronídeo circulam entero-hepaticamente, liberando o agente repetidamente no intestino e reduzindo a exposição sistêmica. O benefício clínico da ezetimiba é questionável.
Suplementos de óleo de peixe
Os ácidos graxos poliinsaturados ômega-3, especialmente o ácido eicosapentaenóico (EPA) e o ácido docosahexaenóico (DHA), são nutrientes essenciais. Lovaza é uma combinação altamente concentrada de ésteres de EPA e DHA. O principal mecanismo de ação dos PUFAs é a redução da produção hepática de triglicerídeos que reduz a produção de VLDL (aproximadamente 45%). O HDL não é afetado e o LDL pode aumentar. Os eventos adversos geralmente são leves e incluem erutação, dispepsia e desvio do paladar.
