O que é mielofibrose?

A mielofibrose é um tipo raro de câncer no sangue que afeta a medula óssea, interrompendo a produção normal de células sanguíneas.

A mielofibrose causa cicatrizes fibróticas extensas na medula óssea, levando a anemia grave que pode causar fraqueza e fadiga. Também pode causar um pequeno número de células de coagulação do sangue chamadas plaquetas, que aumentam o risco de sangramento. Pacientes com mielofibrose geralmente apresentam um baço aumentado.

A mielofibrose está incluída em um grupo de doenças chamadas doenças mieloproliferativas crônicas. A doença também é referida por vários nomes, como mielofibrose idiopática crônica e metaplasia mielóide agnogênica.

É basicamente agrupado de duas maneiras: mielofibrose primária e mielofibrose secundária. Mielofibrose secundária refere-se a mielofibrose causada por outra doença.

Algumas pessoas com mielofibrose não apresentam sintomas e podem não precisar de tratamento imediato. Pessoas com formas mais graves da doença podem precisar de tratamentos agressivos imediatamente. 

Fisiopatologia da mielofibrose

Em pacientes com mielofibrose primária, o sistema hematopoiético é mais afetado. Outros sistemas orgânicos podem estar envolvidos através de hematopoiese extramedular.

Estudos de clonalidade em pacientes com mielofibrose primária mostram que as células mielóides se originam de células-tronco clonais; no entanto, fibroblastos da medula óssea e às vezes células T são policlonais. A causa de fibrose excessiva da medula óssea observada na mielofibrose primária permanece incerta.

Transformação beta de crescimento (TGF-β) de plaquetas, megacariócitos e monócitos, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), interleucina 1 (IL-1), fator de crescimento epidérmico (EGF) e crescimento básico de fibroblastos que podem levar à formação de fibroblastos e proliferação de matriz extracelular fator (bFGF). Além disso, a proliferação endotelial e o crescimento de capilares são observados na medula óssea e podem resultar da produção de TGF-β e bFGF.

A neoangiogênese é a marca registrada dos distúrbios mieloproliferativos crônicos. Aproximadamente 70% dos pacientes com mielofibrose primária apresentam aumentos significativos na densidade de microvasos da medula óssea. A neoangiogênese na mielofibrose primária é observada na hematopoiese medular e extramedular. Níveis séricos aumentados de fator de crescimento endotelial vascular são aceitos como o mecanismo subjacente ao aumento da angiogênese.

Etologia da mielofibrose

A maioria das mutações associadas à mielofibrose primária está nos genes JAK2, MPL, CALR e TET2. Os genes JAK2 e MPL fornecem instruções para a criação de proteínas que promovem o crescimento e a divisão de células sanguíneas (proliferação). O gene CALR promove a produção de proteínas com múltiplas funções. A função dessas proteínas é garantir que as proteínas recém-formadas cresçam adequadamente e que o cálcio que não pode ser armazenado nas células esteja nos níveis corretos. O gene TET2 fornece instruções para produzir uma proteína desconhecida. 

Aproximadamente 65% dos pacientes com mielofibrose primária têm uma mutação JAK2, 20% têm uma mutação CALR e 10% têm uma mutação MPL. Aproximadamente 10 dos pacientes não apresentam nenhuma das mutações JAK2, CALR e MPL consideradas triplamente negativas. Mielofibrose primária tripla negativa geralmente está associada a pior prognóstico. Pacientes com PMF com mutação CALR são mais jovens que seus colegas com mutação no JAK2 e apresentam maior contagem de plaquetas, menor número de leucócitos, maior nível de hemoglobina, menor incidência de mutações no spliceossoma e maior sobrevida.

Um fator de risco específico não pode ser identificado na maioria dos pacientes com mielofibrose primária. No entanto, a exposição à radiação, agentes de contraste de thorotrast e solventes industriais (por exemplo, benzeno, tolueno) tem sido associada a um risco aumentado. 

Epidemiologia da mielofibrose

A mielofibrose primária é uma doença rara e sua incidência anual é de 0,5 a 1,5 por 100.000 pessoas.

Mielofibrose primária parece ser mais comum em pessoas brancas do que indivíduos de outras raças. 

Parece haver um leve domínio masculino na mielofibrose primária; no entanto, em crianças pequenas, as meninas são afetadas duas vezes mais do que os meninos.

A mielofibrose primária ocorre caracteristicamente em indivíduos acima de 50 anos e a idade média do diagnóstico é de cerca de 65 anos. No entanto, a doença ocorre em todas as faixas etárias.

Cerca de 22% dos pacientes afetados têm menos de 56 anos. A mielofibrose primária em crianças geralmente ocorre nos primeiros 3 anos de vida.

Sintomas de mielofibrose

Mielofibrose freqüentemente se desenvolve lentamente. Nos estágios muito iniciais da doença, muitas pessoas não experimentam sinais ou sintomas.

À medida que a interrupção da produção normal de células sanguíneas aumenta, os sinais e sintomas podem incluir:

  • Sentir-se cansado, exausto ou com falta de ar, geralmente devido a anemia
  • Dor ou plenitude sob as costelas esquerdas devido a um baço aumentado
  • Contusões fáceis
  • Sangramento fácil
  • Sudorese excessiva durante o sono (suores noturnos)
  • Fogo
  • Dor óssea
  • Perda de apetite e peso

Diagnóstico de mielofibrose

O seu médico fará um exame físico e perguntará sobre seu histórico médico, incluindo quaisquer sintomas que você tenha. O seu médico procurará sinais de aumento do baço, fígado ou anemia.

Após um exame físico, seu médico poderá solicitar os seguintes testes.

Exames de sangue
O hemograma completo geralmente indica uma contagem anormal de células sanguíneas. Os glóbulos vermelhos (eritrócitos), glóbulos brancos (leucócitos), plaquetas (plaquetas) ou outros tipos de glóbulos são freqüentemente afetados pela MF e as contagens podem ser muito altas ou muito baixas.

Altos níveis de ácido úrico, bilirrubina e lactato desidrogenase podem indicar a presença de mielofibrose por.

Biópsia da medula óssea
É necessária uma biópsia da medula óssea para o diagnóstico de mielofibrose. Muitas vezes, isso envolve a injeção do anestésico local na área do quadril e o exame de uma pequena medula óssea removida sob um microscópio usando uma agulha.

A biópsia da medula óssea geralmente detecta fibrose ou cicatrizes da medula óssea. Hiperplasia, um aumento nas células precursoras (células que se transformam em glóbulos vermelhos e brancos maduros e plaquetas) quase sempre ocorre. Esse aumento nas células precursoras pode ocorrer em uma ou mais linhas celulares. Por exemplo, um aumento no número de megacariócitos, que continuará a formar plaquetas no sangue, é conhecido como hiperplasia dos megacariócitos. Esses megacariócitos também podem parecer anormais ao microscópio.

Análise de mutação genética de células sanguíneas
Mutações específicas (por exemplo, JAK2, CALR e MPL) associadas a alguns casos de mielofibrose podem ser identificadas por análise de mutação genética.

Testes de imagem
Ultrassom ou outros testes podem ser realizados para determinar o tamanho do baço.

Critérios de diagnóstico da Organização Mundial da Saúde (OMS) para mielofibrose

De acordo com a Organização Mundial da Saúde, para o diagnóstico de mielofibrose primária, o paciente deve atender a 3 critérios principais e 1 critério menor.

Critérios principais

  • Proliferação e atipia de megacariócitos acompanhados de reticulina e / ou fibrose de colágeno (com 2 ou 3 graus na escala de 0 a 3)
  • Não atender aos critérios da OMS para TE, PV, leucemia mielóide crônica positiva para BCR-ABL1, síndromes mielodisplásicas ou outras neoplasias mielóides
  • Presença de mutação JAK2, CALR ou MPL ou ausência dessas mutações, presença de outro marcador clonal ou ausência de mielofibrose reativa

Critérios menores

  • Anemia não relacionada a nenhuma outra condição
  • Leucocitose ≥ 11 x 10  9  / L
  • Baço aumentado na mão
  • O nível de LDH sobe acima do limite superior normal da faixa de referência
  • Leukoerythroblastosis

Fatores de risco para mielofibrose

Na mielofibrose, a presença de qualquer um dos seguintes fatores de risco indica que um paciente já está em risco moderado.

  • Nível de hemoglobina <10 g / dL
  • Contagem de leucócitos> 25 × 10  9  / L
  • Idade> 65 anos
  • Dependência de transfusão de esfera vermelha
  • Blastos circulantes 1 1%
  • Contagem de plaquetas <100 × 10  9  / L
  • Presença de sintomas relacionados à doença (suores noturnos, perda de peso, aumento do baço)
  • Cariótipo negativo

A esplenomegalia emergente ou crescente é considerada um marcador da progressão da doença na mielofibrose.

Prognóstico com base em fatores de risco no momento do diagnóstico

Modelos prognósticos precoces, como o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS), desenvolvido pelo IWG-MRT, prevêem prognóstico com base em fatores de risco no diagnóstico. Portanto, o IPSS e modelos similares são adequados para casos recém-diagnosticados. Os 5 fatores prognósticos negativos no IPSS estão listados abaixo:

  • Idade> 65 anos
  • Sintomas relacionados à doença (suores noturnos, perda de peso, baço aumentado)
  • Hemoglobina <10 g / dL
  • Contagem de leucócitos> 25 × 10  9  / L
  • Blastos circulantes 1 1%

Os pacientes são atribuídos a uma das quatro categorias de risco com base no número de fatores de risco disponíveis.

Interpretação dos fatores de risco IPSS

  • 0 Fator de Risco – Baixo Risco – Sobrevivência Média de 11,4 Anos
  • 1 fator de risco – moderado 1 – 7,9 anos sobrevida média
  • 2 fatores de risco – sobrevida média moderada de 2 a 4 anos
  • ≥3 fator de risco – alto – sobrevivência média de 2,3 anos

Prognóstico com base na progressão da doença

O Sistema Dinâmico Internacional de Pontuação Prognóstica (DIPSS), também desenvolvido pela IWG-MRT, leva em consideração a progressão da doença ao longo do tempo e pode ser usado para avaliar o prognóstico à medida que a condição do paciente melhora. 

O DIPSS usa os mesmos fatores prognósticos negativos que o IPSS, mas os agrava de maneira diferente. Ao determinar as categorias de risco, a hemoglobina menor que 10 g / dL recebe uma pontuação de 2, enquanto outros fatores de risco são contados como 1.

Interpretação dos fatores de risco DIPSS

  • 0 Fator de Risco – Baixo Risco – Inacessível
  • 1-2 Fator de risco – médio 1 – 14,2 anos de sobrevivência média
  • 3-4 Fator de risco – médio 2 – 4 anos de sobrevivência média
  • 5-6 Fator de risco – alto – sobrevivência média de 1,5 ano

Tratamento de mielofibrose

Como existem muito poucas opções curativas para a mielofibrose, a maioria dos tratamentos visa minimizar os sintomas. Hoje, o único tratamento para a mielofibrose é o transplante alogênico de células-tronco. No entanto, eles não são adequados para transplante alogênico de células-tronco, uma vez que a maioria dos pacientes está em idade mais avançada. Portanto, os tratamentos se concentram no alívio dos sintomas, chamados de tratamentos paliativos. O objetivo principal da terapia paliativa é eliminar os sintomas associados à diminuição das contagens sanguíneas, melhorar a qualidade de vida e reduzir o risco de progredir para leucemia aguda. Além disso, alguns pacientes com mielofibrose permanecem assintomáticos por anos e podem não requerer tratamento urgente. A única coisa que precisa ser feita para esses pacientes é controle e acompanhamento regulares.

Hoje, embora o tratamento definitivo só possa ser feito com transplante alogênico de células-tronco, após a identificação do sinal irregular da Janus quinase (JAK) nas neoplasias mieloproliferativas, os avanços terapêuticos se aceleraram.

Os tratamentos para mielofibrose estão listados abaixo.

Transplante de células-tronco

Atualmente, o único tratamento curativo é o transplante alogênico de células-tronco. Transplantes de células-tronco apresentam riscos associados a complicações. Por esse motivo, geralmente é adequado para pessoas saudáveis ​​com menos de 60 anos e com um doador “harmonioso”. As diretrizes atuais sugerem apenas a realização de transplante de células-tronco em pacientes jovens com doença de alto risco.

Tratamentos direcionados

Como observado acima, a descoberta de mutações no JAK2 em 2005 levou ao desenvolvimento de uma terapia direcionada para pessoas com mielofibrose. O inibidor de JAK1 / JAK2, ruxolitinibe, é o primeiro medicamento aprovado pela FDA para o tratamento da mielofibrose. Em agosto de 2019, o FDA aprovou o uso de fedratinib para o tratamento da mielofibrose . Essa aprovação  levou à atualização das diretrizes da National Comprehensive Cancer Network para a inclusão do fedratinib como primeira opção de tratamento para mielofibrose de médio e alto risco em pacientes com contagem de plaquetas ≥50 × 10  9 / L. Além disso, o fedratinib foi incluído nas diretrizes como uma opção terapêutica de segunda linha.

Outros medicamentos chamados imunomoduladores, incluindo lenalidomida e talidomida, também são usados ​​no tratamento da mielofibrose sintomática.

O interferon é uma terapia imunológica que funciona reduzindo o excesso de células sanguíneas prejudiciais e reduzindo as citocinas que causam fibrose na medula óssea. Funciona melhor naqueles com mielofibrose precoce secundária a PV ou ET. O interferon tem efeitos colaterais importantes que podem ser difíceis de tolerar.

Tratamentos sintomáticos

Dado que a maioria dos pacientes encontra mielofibrose em idade mais avançada e que a mielofibrose é uma doença crônica, os tratamentos sintomáticos são extremamente importantes para limitar os sintomas e manter uma alta qualidade de vida. Os tratamentos sintomáticos incluem:

  • A terapia androgênica (oximetolona, ​​danazol), uma versão sintética dos hormônios masculinos) pode ser usada para melhorar a anemia.
  • A eritropoietina é uma droga que estimula o corpo a produzir glóbulos vermelhos e demonstrou melhorar a anemia em 30-50% dos pacientes.
  • Hidroxiureia  : É um medicamento que interfere na síntese de DNA e é usado no tratamento de outros distúrbios do sangue. Foi demonstrado que reduz o tamanho do baço e ajuda a controlar a contagem de plaquetas e leucócitos.
  • Cladribina: É um medicamento que pode inibir a síntese de DNA e impedir a proliferação de células.
  • Esplenectomia: Como um baço aumentado pode ser uma fonte de desconforto, sua remoção pode aliviar os sintomas. A remoção cirúrgica do baço apresenta riscos, pois desempenha um papel importante no combate à infecção. As indicações para esplenectomia em pacientes que continuam esplenomegalia apesar do tratamento medicamentoso incluem trombocitopenia, transfusão freqüente de hemácias e hipertensão portal sintomática. Um estudo de esplenectomia em 314 pacientes com mielofibrose constatou que 75% se beneficiaram com o procedimento, resolvendo trombocitopenia grave e tornando-o independente da transfusão. Neste estudo, a mediana do benefício durou 1 ano. Se a remoção cirúrgica do baço não for possível, uma curta terapia de radiação pode ser administrada ao baço para melhorar temporariamente os sintomas.

Ensaios clínicos

Os estudos clínicos são cruciais para aprofundar o conhecimento desta doença. Atualmente, muitos tratamentos novos e emocionantes estão sendo testados com ensaios clínicos em andamento hoje. Hoje, a pesquisa está se expandindo rapidamente, com foco em tipos de drogas como inibidores alternativos de JAK, agentes para aqueles com ou sem dependência transfusional, agentes antifibrinolíticos, inibidores de telomerase, inibidores de BET. Além disso, muitas estratégias de combinação de drogas estão sendo exploradas. Esses estudos dão esperança para o futuro sobre o tratamento da doença. Se você não se beneficiar de outros tratamentos, entre em contato com seu médico e participe de um ensaio clínico.

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