Síndrome de Treacher Collins

O que é a Síndrome de Treacher Collins?

A síndrome de Treacher Collins (TCS) é um distúrbio genético raro caracterizado por anormalidades pronunciadas na cabeça e no rosto. Anormalidades craniofaciais incluem subdesenvolvimento do complexo zigomático, maçãs do rosto, mandíbulas, palato e boca, o que pode levar a dificuldades respiratórias e nutricionais. Além disso, os indivíduos afetados podem ter malformações nos olhos, incluindo a inclinação descendente do espaço entre as pálpebras superior e inferior (fissuras palpebrais) e anomalias das estruturas da orelha externa e média que podem causar perda auditiva. Anomalias cerebrais e comportamentais, como microcefalia e atraso psicomotor, também foram relatadas de tempos em tempos como parte da condição. Os sintomas específicos e as características físicas associadas à síndrome de Treacher Collins podem variar de pessoa para pessoa. Enquanto alguns indivíduos podem estar levemente comprometidos para serem diagnosticados, outros podem desenvolver complicações graves e com risco de vida. A síndrome de Treacher Collins é causada principalmente por alterações (mutações) na área.O  gene TCOF1  também está  associado a mutações nos genes POLR1B, POLR1C  ou  POLR1D . No  caso de TCOF1  e  POLR1B , o modo de herança é autossômico dominante  enquanto  é autossômico recessivo para  POLR1C  . Em contraste,  ele KRS  tanto recessiva autossómica e associada com mutações  em polr1d  sido relatados.

Síndrome de Treacher Collins sintomas e sintomas

Os sintomas e a gravidade da síndrome de Treacher Collins podem variar significativamente de uma pessoa para outra, mesmo entre membros da mesma família. Alguns indivíduos podem ser muito leves para serem identificados; outros podem ter anormalidades significativas e potencial para complicações respiratórias com risco de vida. É importante observar que os indivíduos afetados não terão todos os sintomas discutidos abaixo.

As principais características da síndrome de Treacher Collins incluem certos ossos da face, orelhas e tecidos moles ao redor dos olhos. Os indivíduos afetados têm características faciais distintas e potencialmente desenvolvem problemas de audição e visão. As anormalidades da síndrome de Treacher Collins são tipicamente simétricas (quase as mesmas nos dois lados da face) e são encontradas no nascimento (congênitas). O desenvolvimento da fala e da linguagem pode ser comprometido por problemas de perda auditiva, fenda palatina ou mandíbula e vias aéreas. A inteligência geralmente não é afetada, mas anomalias cerebrais e comportamentais, como microcefalia e atraso cognitivo, raramente são relatadas como parte da condição.

Os bebês com síndrome de Treacher Collins exibem maçãs do rosto subdesenvolvidas (hipoplásicas) (malar), fazendo com que essa parte da face pareça plana ou encravada. A mandíbula inferior (osso da mandíbula) não está totalmente desenvolvida (hipoplasia óssea da mandíbula), fazendo com que a mandíbula e a mandíbula pareçam anormalmente pequenas (micrognatia). Algumas estruturas ósseas (por exemplo, processos coronóide e condilóide) que conectam partes do osso da mandíbula inferior aos músculos podem estar estranhamente planas ou ausentes. Os bebês afetados também podem apresentar subdesenvolvimento (hipoplasia da faringe) na garganta. Com o subdesenvolvimento da mandíbula inferior (hipoplasia mandibular) e / ou pequenez anormal da mandíbula (micrognatia), a hipoplasia da faringe pode contribuir para problemas nutricionais e / ou dificuldades respiratórias (insuficiência respiratória) na primeira infância. crianças, pode apresentar apneia obstrutiva do sono, caracterizada por pequenos intervalos repetidos na respiração normal e no movimento do ar durante o sono. Algumas pessoas que são seriamente afetadas podem desenvolver dificuldades respiratórias com risco de vida. 

Anormalidades adicionais que podem contribuir para dificuldades respiratórias ou nutricionais incluem estreitamento ou obstrução das vias aéreas nasais (estenose coanal ou atresia). Algumas crianças podem ser identificadas como tendo “sequência de Pierre Robin”, que inclui micrognatia grave, uma linguagem que substitui mais do que o habitual (glosoptose), com ou sem fechamento do teto (fenda palatina). Mesmo em pacientes onde o palato é fundido, ele ainda pode permanecer arqueado, o que pode afetar a nutrição e a respiração. Além disso, malformações da boca e da mandíbula podem causar anormalidades dentárias, como dentes subdesenvolvidos (hipoplásicos) e / ou desalinhados (maloclusão). Anormalidades dentárias adicionais foram relatadas, incluindo falta de dentes (agenesia dentária),

Indivíduos com TCS podem desenvolver perda auditiva devido à transmissão de ondas sonoras do ouvido médio (perda auditiva). A perda auditiva condutiva é geralmente causada por anormalidades que afetam as estruturas do ouvido médio, e os indivíduos com TCS também podem ter três ossos pequenos (isto é, bigorna, martelo e estribo), onde as ondas sonoras são transmitidas no ouvido médio. Além disso, as estruturas da orelha externa geralmente estão ausentes, pequenas ou malformadas (microtia), estreitando (estenose) ou obstrução (atresia) nos canais da orelha externa. Os ouvidos externos podem enrugar ou torcer. Pelo contrário, o ouvido interno geralmente não é afetado, embora tenha sido relatada a malformação do órgão espiral ósseo no ouvido interno (cóclea) e as estruturas (aparelho vestibular) que desempenham um papel de equilíbrio no ouvido interno. Sintomas adicionais,

Muitos bebês com síndrome de Treacher Collins apresentam anormalidades no tecido ao redor dos olhos. Essas diferenças oculares podem dar às pessoas afetadas uma aparência de rosto triste. O sintoma ocular mais comum é a inclinação descendente em direção à abertura entre as pálpebras superior e inferior (fissuras palpebrais). Os sintomas adicionais incluem entalhe da pálpebra inferior ou ruptura de tecido palpebral ausente (coloboma), ausência de cílios parciais na pálpebra inferior, olhos cruzados (estrabismo) e ductos lacrimais estreitos (dacrostenose). Ocasionalmente, malformações do olho aparecem e podem incluir entalhe ou fenda ou olhos anormalmente pequenos (microftalmia) do tecido com falta de íris. Alguns pacientes podem experimentar perda de visão. O grau de deficiência visual varia de acordo com a gravidade e a combinação de anormalidades oculares.

Aproximadamente 5% dos indivíduos com síndrome de Treacher Collins apresentam problemas neurológicos, como deficiências no desenvolvimento ou atraso psicomotor. No entanto, a inteligência geralmente é normal. No entanto, problemas com o desenvolvimento da fala podem surgir devido a perda auditiva, fenda palatina ou dificuldades na produção de som devido a comprometimento estrutural. Alguns indivíduos com síndrome de Treacher Collins mostram anormalidades físicas adicionais, como olhos bem abertos, entalhe da pálpebra superior, deformidade nasal, boca anormalmente larga (macrostomia), aumento incomum dos cabelos do couro cabeludo em direção às bochechas, defeitos cardíacos congênitos e / ou malformação gastrointestinal.

Causas da Síndrome de Treacher Collins

A síndrome de Treacher Collins é causada pela mutação dos genes TCOF1, POLR1B, POLR1C ou POLR1D. No caso de TCOF1, o modo de hereditariedade é dominante autossômico, mas foram observados casos muito raros de mutação autossômica recessiva. As mutações no POLR1B são autossômicas dominantes, enquanto no POLR1C são autossômicas recessivas e podem ser autossômicas dominantes ou autossômicas recessivas para o POLR1D.

As doenças genéticas são determinadas pela combinação de genes para uma característica específica encontrada nos cromossomos do pai e da mãe. Os distúrbios genéticos dominantes ocorrem quando apenas uma cópia de um gene anormal é necessária para que a doença ocorra. Para TCOF1, POLR1B e POLR1D, o gene anormal pode ser herdado de ambos os pais ou ser o resultado de uma nova mutação (alteração espontânea de genes) no indivíduo afetado. Em cerca de 60% dos pacientes com síndrome de Treacher Collins, a mutação é uma nova mutação que ocorre aleatoriamente (espontaneamente) sem antecedentes familiares anteriores (mutação de novo). No entanto, os pais podem ser levemente afetados e não sabem que têm o distúrbio. O risco de transmitir o gene anormal do pai afetado para a prole é de 50% para cada gravidez. O risco é o mesmo para meninos e meninas.

Os distúrbios genéticos recessivos (por exemplo, a síndrome de Treacher Collins causada por mutações POLR1C ou POLR1D) ocorrem quando um indivíduo herda o mesmo gene anormal para a mesma característica de cada pai. Se uma pessoa recebe um gene normal e um gene para a doença, ela será portadora da doença, mas geralmente não mostra sintomas. O risco de dois pais substitutos passarem o gene defeituoso e terem um filho afetado é de 25% por gravidez. O risco de ter um filho portador como um pai em toda gravidez é de 50%. A probabilidade de uma criança obter um gene normal de ambos os pais e não ser afetada geneticamente por esse recurso é de 25%.

Mutações no gene TCOF1 causam a maioria dos casos da síndrome de Treacher Collins (cerca de 80%). O TCOF1 carrega instruções que codificam (criam) uma proteína conhecida como melaço. O papel exato do gene TCOF1 no desenvolvimento da síndrome de Treacher Collins não é totalmente conhecido. Os pesquisadores determinaram que ele desempenha um papel na criação de algumas pequenas estruturas encontradas nas células que combinam proteínas (ribossomos). Isso é especialmente importante para a formação de um grupo de células chamadas células da crista neural que ocorrem muito cedo durante o desenvolvimento embrionário, levando à maior parte do osso e cartilagem subjacentes à face.

As condições causadas por defeitos na formação de ribossomos (biogênese) são denominadas ribossomopatias. POLR1B codifica uma subunidade da RNA polimerase 1, enquanto POLR1C e POLR1D codificam subunidades das RNA polimerases I e III, cada uma das quais também é necessária para a biogênese do ribossomo. Mutações em TCOF1, POLR1B, POLR1C e  POLR1D parecem ser  possíveis  .Essas mutações causam uma montagem inadequada de proteínas e não permitem que células específicas da crista neural e neural atendam às necessidades de crescimento e crescimento do embrião durante o desenvolvimento. Como a síndrome de Treacher Collins é altamente variável, os pesquisadores pensam que fatores genéticos e possivelmente ambientais adicionais também podem desempenhar um papel na gravidade variável do distúrbio. Para apoiar esse conceito, dados experimentais recentes mostraram que a mutação desempenha um papel crítico na proteção contra danos ao DNA induzido pelo estresse oxidativo nas células nervosas e na orientação do eixo durante a divisão celular neural, afetando o desenvolvimento da cabeça e da face.

Frequência da síndrome de Treacher Collins

A síndrome de Treacher Collins afeta homens e mulheres igualmente. A prevalência na população em geral é estimada entre 1 em 10.000 a 50.000 pessoas. Alguns indivíduos levemente afetados podem não ser diagnosticados, dificultando a determinação de sua verdadeira frequência na população em geral. Portanto, é altamente recomendável que pais e talvez irmãos de uma criança afetada pela síndrome de Treacher Collins, juntamente com uma mutação no TCOF1, POLR1B, POLR1C ou POLR1D, sejam testados, mesmo que pareçam não afetados. Isso é importante para o planejamento familiar futuro. Não se deve presumir que a mutação em uma criança afetada ocorra espontaneamente porque cada pai ou mãe não mostra diferença facial. No entanto,

Diagnóstico da Síndrome de Treacher Collins

O diagnóstico da síndrome de Treacher Collins é feito com base em uma avaliação clínica abrangente, uma história detalhada do paciente e identificação de achados físicos característicos. Muitas anormalidades relacionadas, como malformação ou ausência da orelha externa, estão presentes no nascimento.

Os estudos de raios X confirmarão a presença e / ou extensão de algumas anormalidades craniofaciais observadas. Por exemplo, esses exames de imagem mostram subdesenvolvimento da mandíbula inferior (hipoplasia mandibular), a presença e / ou extensão e / ou presença de hipoplasia afetando certas partes do crânio (micrognatia).

Além disso, em indivíduos afetados com poucos sintomas, pode ser demonstrado um exame clínico detalhado e radiografia de algumas características (por exemplo, hipoplasia dos arcos zigomáticos) associadas à síndrome de Treacher Collins. Como a síndrome de Treacher Collins compartilha várias características físicas que podem ocorrer em outras síndromes craniofaciais, muitos pesquisadores recomendam a verificação diagnóstica por meio de testes genéticos moleculares e / ou em alguns casos, um histórico familiar cuidadoso e detalhado.

Testes genéticos moleculares para confirmar um diagnóstico  , TCOF1, POLR1B, POLR1C  e  POLR1D disponível através de laboratórios de pesquisa comercial e acadêmica para detectar mutações em seus genes. Aproximadamente 80% dos indivíduos têm uma mutação identificável do gene TCOF1. Além disso, se uma mutação foi detectada em um membro da família cuja confirmação genética de TCOF1, POLR1B, POLR1C ou POLR1D é detectada, a mutação pode ser detectada antes do nascimento (pré-natal) por amniocentese e amostragem de vilosidades coriônicas. Em alguns casos, a ultrassonografia fetal usando ondas sonoras refletidas para criar uma imagem do feto em desenvolvimento pode revelar achados característicos sugerindo a síndrome de Treacher Collins. Parentes, especialmente pais e irmãos, de um indivíduo diagnosticado com a síndrome de Treacher Collins, casos leves devem ser cuidadosamente examinados, geralmente não reconhecidos e não diagnosticados.

Tratamento da Síndrome de Treacher Collins

Não há cura para a síndrome de Treacher Collins. O tratamento é direcionado para sintomas específicos evidentes em cada pessoa. O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. 

Os médicos monitoram regularmente indivíduos com síndrome de Treacher Collins para detectar algumas anormalidades que podem ser causadas pelo distúrbio. Por exemplo, a audição de uma pessoa afetada deve ser cuidadosamente monitorada para detectar qualquer início de perda auditiva. A avaliação da audição do bebê é fundamental e deve ser feita uma avaliação completa no início da vida, antes de um ano de idade ou mais, para garantir o desenvolvimento adequado da fala.

Um instrumento (oftalmoscópio) é usado para visualizar o interior do olho para detectar qualquer possibilidade de deficiência visual. Esse exame é importante para fornecer medidas preventivas apropriadas e / ou tratamento rápido para aqueles que apresentam anormalidades nos olhos associadas à síndrome de Treacher Collins (por exemplo, Koloboms, estrabismo, microftalmia). Os indivíduos afetados também devem ser monitorados quanto a anormalidades na mandíbula e nos dentes.

A intervenção precoce é importante para garantir que as crianças afetadas atinjam seu potencial. Os serviços especiais que podem ser úteis incluem terapia da fala, suporte social especial e outros serviços médicos, sociais e / ou profissionais.

O aconselhamento genético é recomendado para os indivíduos afetados e suas famílias.

Tratamento cirúrgico

Em alguns pacientes, pode ser necessária a reconstrução cirúrgica das malformações craniofaciais. A cirurgia pode ser realizada para reparar fendas do palato, reconstruir a mandíbula ou reparar outros ossos (por exemplo, ossos malares, complexo de bochechas) no crânio. Os procedimentos cirúrgicos específicos utilizados e a idade em que a cirurgia é realizada dependem da gravidade das malformações, da saúde geral e de sua preferência pessoal.

Por exemplo, diferentes anormalidades em diferentes idades podem ser tratadas. A fenda palatina geralmente é corrigida por volta dos 1-2 anos de idade. A reconstrução zigomática e orbital geralmente ocorre com 5-7 anos de idade. A reconstrução da orelha externa e interna geralmente é vista por volta dos 6 anos de idade. O alongamento ou reconstrução óssea da mandíbula pode variar de recém-nascido a jovem, dependendo do grau e gravidade da doença.

As vias aéreas obstrutivas podem ser um problema sério que nem sempre é claro para os pais ou para os médicos. Um estudo de sono ou cochilo pode ser usado para ajudar a determinar a gravidade da obstrução e pode afetar o plano de tratamento. Em indivíduos severamente afetados, um tubo pode ser colocado cirurgicamente na traquéia para fornecer uma via aérea eficaz, um procedimento chamado traqueostomia. Um procedimento conhecido como distração mandibular, usado para aumentar o comprimento do osso da mandíbula, pode ser necessário. Um tubo pode ser implantado no estômago para garantir que os bebês afetados com dificuldades nutricionais recebam calorias suficientes (gastrostomia).

Múltiplas cirurgias podem ser necessárias para tratar várias anormalidades craniofaciais associadas à síndrome de Treacher Collins. Apesar do número de cirurgias, os resultados variam de pessoa para pessoa, e o resultado raramente é completamente corretivo.

Em alguns indivíduos, um procedimento pode ser realizado para ajudar a corrigir malformações da orelha média e perda auditiva condutiva associada. No entanto, aparelhos auditivos especiais, como os aparelhos auditivos associados ao osso (BAHA), podem ser suficientes para a maioria dos pacientes, em vez da cirurgia. Os aparelhos auditivos associados ao osso transmitem o som diretamente do ouvido para o ouvido interno, ignorando o canal auditivo externo e o ouvido médio (ambos são freqüentemente afetados em pessoas com síndrome de Treacher Collins.) A cirurgia reconstrutiva pode ser realizada para ajudar a corrigir distúrbios funcionais e do ouvido externo. causas cosméticas: Geralmente, o ouvido externo deve ser reconstruído primeiro.

Tratamentos adicionais

Óculos corretivos, lentes de contato, cirurgia e / ou outras técnicas de suporte podem ser usadas para melhorar a visão em alguns casos em pessoas com anormalidades oculares e deficiência visual associada em pessoas com síndrome de Treacher Collins. Dentes artificiais (próteses), implantes dentários, aparelhos, cirurgia dentária e / ou outros procedimentos corretivos podem ser usados ​​para corrigir anomalias dentárias.

Considerações sobre anestesia

Os problemas estruturais das vias aéreas associados à síndrome de Treacher Collins podem dificultar o controle e a manutenção das vias aéreas pelos anestesiologistas durante a cirurgia. Para planejar da melhor maneira uma estratégia anestésica, deve ser realizada uma avaliação pré-operatória abrangente e uma avaliação apropriada com uma história clínica completa.

Pesquisa de novos tratamentos

Modelos animais da síndrome de Treacher Collins, que ajudam o corpo a matar células danificadas, doentes ou indesejadas, Tcof1, Polr1b, Polr1c e Polr1d são ativados anormalmente pela proteína p53, levando à perda de células da crista neural craniana e, consequentemente, características ósseas e cartilagens cranialofaciais características da síndrome de Treacher Collins. acontece. Os pesquisadores estão explorando maneiras de inibir a função da p53 ou bloquear mecanismos que levam à ativação da p53 para impedir o desenvolvimento da síndrome de Treacher Collins. Recentes avanços em estudos com modelos animais que imitam a síndrome de Treacher Collins em humanos mostram que os suplementos antioxidantes da dieta podem proteger as células da crista neural e neural dos danos durante a embriogênese e facilitar o desenvolvimento craniofacial normal.

Alguns pesquisadores estão investigando o uso de células auxiliares (células-tronco derivadas do adiposo) no tecido adiposo para melhorar os resultados cirúrgicos em indivíduos com distúrbios craniofaciais, como a síndrome de Treacher Collins. Os resultados iniciais mostraram que os resultados cirúrgicos podem ser aprimorados com o uso dessas células-tronco para ajudar a estimular o crescimento das áreas afetadas. No entanto, essa terapia é experimental e controversa e requer mais pesquisas para determinar sua viabilidade como uma terapia potencial.

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