Treacher Collins Sendromu

Treacher Collins Sendromu Nedir?

Treacher Collins sendromu (TCS), baş ve yüzdeki belirgin anormalliklerle karakterize nadir görülen bir genetik bozukluktur. Kraniyofasiyal anormallikler, zigomatik kompleksin, elmacık kemiklerinin, çenelerin, damak ve ağzın az gelişmişliğini içerir ve bu da solunum ve beslenme güçlüklerine yol açabilir. Ek olarak, etkilenen bireylerde, üst ve alt göz kapakları (palpebral çatlaklar) arasındaki açıklığın aşağı doğru eğimi ve işitme kaybına neden olabilecek dış ve orta kulak yapılarının anomalileri de dahil olmak üzere gözlerde malformasyonlar olabilir. Mikrosefali ve psikomotor gecikme gibi beyin ve davranış anomalileri de zaman zaman durumun bir parçası olarak bildirilmiştir. Treacher Collins sendromu ile ilişkili spesifik semptomlar ve fiziksel özellikler kişiden kişiye değişebilir. Bazı bireyler teşhis konulmayacak kadar hafif etkilenebilirken, diğerleri ciddi, hayatı tehdit eden komplikasyonlar geliştirebilir. Treacher Collins sendromuna esas olarak, bölgedeki değişiklikler (mutasyonlar) neden olur.TCOF1 geni, fakat aynı zamanda POLR1B, POLR1C veya POLR1D genlerindeki mutasyonlarla da ilişkilidir . TCOF1 ve POLR1B durumunda, kalıtım modu otozomal dominantken, POLR1C için otozomal resesiftir . Buna karşılık, KRS ile ilişkili olarak hem otozomal dominant hem de resesif mutasyonlar POLR1D’de bildirilmiştir.

Treacher Collins Sendromu Belirtileri ve Semptomları

Treacher Collins sendromunun semptomları ve şiddeti, aynı ailenin üyeleri arasında bile bir kişiden diğerine önemli ölçüde değişebilir. Bazı bireyler teşhis edilemeyecek kadar hafif etkilenebilir; diğerleri önemli anormalliklere ve hayatı tehdit eden solunumsal komplikasyon potansiyeline sahip olabilir. Etkilenen bireylerin aşağıda tartışılan tüm semptomlara sahip olmayacağına dikkat etmek önemlidir.

Treacher Collins sendromunun başlıca karakteristik özellikleri, yüzün belirli kemiklerini, kulaklarını ve göz çevresindeki yumuşak dokuları kapsar. Etkilenen bireyler ayırt edici yüz özelliklerine sahiptir ve potansiyel olarak işitme ve görme problemleri geliştirir. Treacher Collins sendromu anormallikleri tipik olarak simetriktir (yüzün her iki tarafında neredeyse aynıdır) ve doğumda bulunur (doğuştan). Konuşma ve dil gelişimi işitme kaybı, yarık damak veya çene ve hava yolu problemleri ile tehlikeye girebilir. Zeka genellikle etkilenmez, ancak mikrosefali ve bilişsel gecikme gibi beyin ve davranışsal anomaliler nadiren durumun bir parçası olarak bildirilmiştir.

Treacher Collins sendromlu bebekler az gelişmiş (hipoplastik) elmacık kemikleri (malar) sergileyerek yüzün bu bölgesinin düz veya batık görünmesine neden olur. Alt çenenin kemiği (çene kemiği) tamamen gelişmemiş (çene kemiği hipoplazisi), çene ve alt çenenin anormal derecede küçük görünmesine (mikrognati) neden olur. Alt çene kemiğinin kısımlarını kaslara bağlayan bazı kemikli yapılar (örn., Koronoid ve kondiloid süreçler) alışılmadık derecede düz veya yok olabilir. Etkilenen bebekler ayrıca boğazda az gelişmişlik (faringeal hipoplazi) sergileyebilir. Alt çenenin az gelişmişliği (mandibular hipoplazi) ve / veya çenenin anormal küçüklüğü (mikrognati) ile faringeal hipoplazi, erken bebeklik döneminde beslenme sorunlarına ve / veya solunum güçlüklerine (solunum yetmezliği) katkıda bulunabilir. Çocuklar, uyku sırasında normal solunum ve hava hareketinde tekrarlanan kısa süreli kesintilerle karakterize olan obstrüktif uyku apnesi yaşayabilir. Ciddi şekilde etkilenen bazı kişilerde, hayatı tehdit eden solunum güçlükleri gelişebilir. 

Solunum veya beslenme güçlüklerine katkıda bulunabilecek ek anormallikler arasında burun solunum yollarının daralması veya tıkanması (koanal stenoz veya atrezi) bulunur. Bazı çocuklar, ağız çatısının (yarık damak) eksik kapatılması ile veya kapatılmadan normalden daha fazla (glosoptoz) yer değiştiren bir dil olan şiddetli mikrognati içeren “Pierre Robin sekansı” özelliklerine sahip olarak tanımlanabilir. Damağın kaynaştığı hastalarda bile, yine de beslenmeyi ve solunumu etkileyebilecek yüksek kemerli kalabilir. Ek olarak, ağız ve çenenin malformasyonları, az gelişmiş (hipoplastik) ve / veya yanlış hizalanmış (maloklüzyon) dişler gibi diş anormalliklerine neden olabilir. Eksik dişler de dahil olmak üzere ek diş anormallikleri de bildirilmiştir (diş agenezi),

TCS’li bireyler, orta kulaktan ses dalgalarının iletilmemesi nedeniyle (işitme kaybı) işitme kaybı geliştirebilir. İletken işitme kaybı genellikle orta kulak içindeki yapıları etkileyen anormalliklerden kaynaklanır ve TCS’li bireylerde de ses dalgalarının orta kulakta iletildiği üç küçük kemik (yani, incus, malleus ve stapes) olabilir. Ek olarak, dış kulak yapıları genellikle yoktur, küçük veya yanlış biçimlendirilmiş (mikrotia), dış kulak kanallarında daralma (stenoz) veya tıkanıklık (atrezi) bulunur. Dış kulaklar buruşabilir veya döndürülebilir. Aksine, iç kulak genellikle etkilenmez, her ne kadar iç kulakta (koklea) kemikli spiral organın ve iç kulakta dengede rol oynayan yapıların (vestibüler aparat) malformasyonu rapor edilmiştir. Ek semptomlar, dış kulağın hemen önünde küçük cilt büyümesi veya çukurların (preauriküler etiketler) ve normalde kulakları buruna akıtan bir ucunda (kör fistül) kapalı olan anormal bir pasajın varlığını içerebilir.

Treacher Collins sendromlu birçok bebek, gözleri çevreleyen dokuda anormalliklere sahiptir. Bu göz farklılıkları, etkilenen kişilere üzgün bir yüz görünümü verebilir. En yaygın oküler semptom, üst ve alt göz kapakları (palpebral fissürler) arasındaki açıklığa doğru aşağı doğru eğimlidir. Ek semptomlar arasında alt göz kapağı çentiği veya eksik kapak dokusunun yarılması (kapak kolobomu), alt göz kapağında kısmi kirpik yokluğu, çapraz gözler (şaşılık) ve daralmış gözyaşı kanalları (dacrostenosis) bulunur. Bazen gözün malformasyonları görülür ve irisin eksik dokusunun çentik veya yarık veya anormal derecede küçük gözlerini (mikroftalmi) içerebilir. Bazı hastalarda görme kaybı meydana gelebilir. Görme bozukluğu derecesi, oküler anormalliklerin şiddetine ve kombinasyonuna bağlı olarak değişir. Alt göz kapağı anormallikleri gözlerin kurumasına neden olabilir.

Treacher Collins sendromlu bireylerin yaklaşık% 5’inde gelişim eksiklikleri veya psikomotor gecikme gibi nörolojik problemler görülür. Ancak, zeka genellikle normaldir. Bununla birlikte, işitme kaybı, yarık damak veya yapısal bozulma nedeniyle ses üretmede zorluklar nedeniyle konuşma gelişimi ile ilgili sorunlar ortaya çıkabilir. Treacher Collins sendromlu bazı bireyler, geniş aralıklı gözler, üst göz kapağının çentiklenmesi, burun deformitesi, anormal derecede geniş bir ağız (makrostomi), kafa derisi kıllarının yanaklara doğru olağandışı büyümesi, konjenital kalp hastalığı ve / veya gastrointestinal malformasyon gibi ek fiziksel anormallikler gösterir.

Treacher Collins Sendromu Nedenleri

Treacher Collins sendromu, TCOF1, POLR1B, POLR1C veya POLR1D genlerinin mutasyonundan kaynaklanır . TCOF1 durumunda kalıtım modu otozomal dominanttır, ancak çok nadir otozomal resesif mutasyon vakaları gözlenmiştir. POLR1B’deki mutasyonlar otozomal dominanttır, oysa POLR1C’de otozomal resesiftir ve POLR1D için otozomal dominant veya otozomal resesif olabilir.

Genetik hastalıklar, babadan ve anneden alınan kromozomlarda bulunan belirli bir özellik için genlerin kombinasyonu ile belirlenir. Baskın genetik bozukluklar, hastalığın ortaya çıkması için anormal bir genin sadece tek bir kopyası gerektiğinde ortaya çıkar. İçin TCOF1, POLR1B ve POLR1D, anormal gen her iki ebeveynden miras alınabilir veya etkilenen bireyde yeni bir mutasyonun (spontan gen değişiminin) sonucu olabilir. Treacher Collins sendromlu hastalarının yaklaşık % 60’ında mutasyon, önceki aile öyküsü (de novo mutasyonu) olmadan rastgele (kendiliğinden) meydana gelen yeni bir mutasyondur. Bununla birlikte, bir ebeveyn hafifçe etkilenebilir ve bozukluğa sahip olduklarından habersiz olabilir. Anormal geni etkilenen ebeveynden yavrulara geçirme riski, her hamilelik için % 50’dir. Risk erkek ve kız çocukları için aynıdır. Mutasyonun anne veya babadan miras alınmasına bakılmaksızın, çocuklarında Treacher Collins sendromu durumunun ciddiyeti üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Resesif genetik bozukluklar (örneğin, POLR1C veya POLR1D mutasyonlarının neden olduğu Treacher Collins sendromu ), bir birey her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras aldığında ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalık için bir taşıyıcı olacaktır, ancak genellikle semptom göstermez. İki taşıyıcı ebeveynin hem kusurlu geni geçmesi hem de etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte % 25’tir. Her hamilelikte ebeveyn gibi taşıyıcı olan bir çocuk sahibi olma riski % 50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal gen alma ve bu özellik için genetik olarak etkilenmeme olasılığı % 25’tir.

TCOF1 geninin mutasyonları çoğu Treacher Collins sendromu vakasına (yaklaşık% 80) neden olur. TCOF1 , melas olarak bilinen bir proteini kodlayan (yaratan) talimatlar taşır. TCOF1 geninin Treacher Collins sendromunun gelişiminde oynadığı kesin rol tam olarak anlaşılamamıştır. Araştırmacılar, proteinleri (ribozomlar) birleştiren hücrelerde bulunan bazı küçük yapıların oluşturulmasında rol oynadığını belirlediler. Bu özellikle embriyonik gelişim sırasında çok erken oluşan ve yüzün altında yatan kemik ve kıkırdağın çoğuna yol açan nöral krest hücreleri adı verilen bir grup hücre oluşumu için önemlidir.

Ribozom oluşumundaki (biyogenez) kusurlardan kaynaklanan durumlara ribozomopatiler denir. POLR1B , RNA polimeraz 1’in bir alt birimini kodlarken, POLR1C ve POLR1D , her biri ribozom biyogenezi için de gerekli olan RNA polimeraz I ve III’ün alt birimlerini kodlar. TCOF1, POLR1B, POLR1C ve POLR1D’deki mutasyonların muhtemel olduğu görülmektedir. Bu mutasyonlar, yetersiz protein düzeneğine neden olur ve spesifik nöral ve nöral kret hücrelerinin embriyonun gelişimi sırasında çoğalma ve büyüme ihtiyaçlarını karşılamasına izin vermez. Treacher Collins sendromu oldukça değişken olduğu için araştırmacılar, ek genetik ve muhtemelen çevresel faktörlerin de bozukluğun değişken şiddetinde rol oynayabileceğini düşünüyor. Bu kavramı desteklemek amacıyla, son deneysel veriler mutasyonun sinir hücrelerinde oksidatif stres kaynaklı DNA hasarına karşı korunmada ve nöral hücre bölünmesi sırasındaki mil oryantasyonunda her ikisi de baş ve yüz gelişimini etkileyen kritik bir rol oynadığını göstermiştir.

Treacher Collins sendromu Görülme Sıklığı

Treacher Collins sendromu erkek ve kadınları eşit oranda etkiler. Genel popülasyonda prevalansın 10.000-50.000 kişide 1 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Hafif derecede etkilenen bazı bireyler teşhis edilmeyebilir ve bu da genel popülasyondaki gerçek sıklığını belirlemeyi zorlaştırır. Bu nedenle, TCOF1, POLR1B, POLR1C veya POLR1D’deki bir mutasyonla birlikte Treacher Collins sendromundan etkilenen bir çocuğun ebeveynlerinin ve belki de kardeşlerinin şiddetle incelenmesi tavsiye edilmektedir, etkilenmemiş görünseler bile test edilmelidir. Bu, gelecekteki aile planlaması için önemlidir. Etkilenen bir çocuktaki mutasyonun, her ebeveynin hiçbir yüz farkı göstermemesi nedeniyle kendiliğinden meydana geldiği varsayılmamalıdır. Bununla birlikte, Treacher Collins sendromunun özellikleri ve fiziksel bulguları olan bazı bireylerin (yaklaşık% 10-15) yukarıda belirtilen dört genin hiçbirinde mutasyona sahip olmadıklarına dikkat edilmelidir, bu da henüz tanımlanmamış genlerin Treacher Collins sendromuna neden olabileceğini düşündürmektedir.

Treacher Collins Sendromu Teşhisi

Treacher Collins sendromu tanısı, kapsamlı bir klinik değerlendirme, ayrıntılı bir hasta öyküsü ve karakteristik fiziksel bulguların tanımlanması temelinde konur. Dış kulağın malformasyonu veya yokluğu gibi birçok ilişkili anormallik doğumda bulunur.

X-ışını çalışmaları, gözlemlenen bazı kraniyofasiyal anormalliklerin varlığını ve / veya kapsamını doğrulayacaktır. Örneğin, bu tür görüntüleme testleri, alt çene kemiğinin (mandibular hipoplazi) az gelişmiş olması, kafatasının belirli kısımlarını etkileyen hipoplazinin varlığı ve / veya kapsamı ve / veya varlığının anormal küçüklüğünü gösterir (mikrognati).

Ek olarak, az sayıda belirti sergileyen etkilenen bireylerde, Treacher Collins sendromu ile ilişkili bazı karakteristik özelliklerin (örn., Zigomatik kemerlerin hipoplazisi) detaylı bir klinik muayenesi ve X-ışını görüntülemesi gösterilebilir. Treacher Collins sendromu, diğer kraniyofasiyal sendromlarda ortaya çıkabilecek çeşitli fiziksel özellikleri paylaştığından, birçok araştırmacı tanısal doğrulamanın moleküler genetik test ve / veya bazı durumlarda dikkatli ve ayrıntılı bir aile öyküsü yoluyla yapılmasını tavsiye eder.

Bir tanıyı doğrulamak için moleküler genetik testler, TCOF1, POLR1B, POLR1C ve POLR1D genlerindeki mutasyonları tespit etmek için ticari ve akademik araştırma laboratuvarları aracılığıyla mevcuttur . Bireylerin yaklaşık % 80’inde TCOF1 geninin tanımlanabilir bir mutasyonu vardır . Ayrıca, TCOF1, POLR1B, POLR1C veya POLR1D’nin genetik onayı etkilenen bir aile üyesinde bir mutasyon tespit edilmişse, mutasyon doğumdan önce (doğum öncesi) amniyosentez ve koryon villus örneklemesi ile tespit edilebilir. Bazı durumlarda, gelişmekte olan fetüsün bir görüntüsünü oluşturmak için yansıyan ses dalgalarını kullanan fetal ultrasonografi, Treacher Collins sendromunu düşündüren karakteristik bulguları ortaya çıkarabilir. Treacher Collins sendromu tanısı konan bir bireyin akrabaları, özellikle ebeveynleri ve kardeşleri, hafif vakalar genellikle tanınmayan ve teşhis konulmayan dikkatlice incelenmelidir.

Treacher Collins Sendromu Tedavisi

Treacher Collins sendromunun tedavisi yoktur. Tedavi, her bir kişide belirgin olan spesifik semptomlara yöneliktir. Tedavi, bir uzman ekibinin koordineli çabalarını gerektirebilir. 

Doktorlar, bozukluğa bağlı olabilecek bazı anormallikleri tespit etmek için Treacher Collins sendromlu bireyleri düzenli olarak izler. Örneğin, etkilenen bir kişinin işitmesi, işitme kaybının herhangi bir başlangıcını tespit etmek için dikkatle izlenmelidir. Bir bebeğin işitmesinin değerlendirilmesi kritiktir ve uygun konuşma gelişimini sağlamak için yaşamın başlarında, bir yaşından önce ve daha sonra yılda bir tam değerlendirme yapılmalıdır.

Herhangi bir görme bozukluğu olasılığını tespit etmek için gözün içini görselleştirmek için bir alet (oftalmoskop) kullanılır. Bu muayene, Treacher Collins sendromu ile ilişkili gözlerde anormallikler (örn., Kolobomlar, şaşılık, mikroftalmi) sergileyenler için uygun önleyici adımlar ve / veya hızlı tedavi sağlamak için önemlidir. Etkilenen bireyler ayrıca çene ve diş anormallikleri açısından izlenmelidir.

Etkilenen çocukların potansiyellerine ulaşmasını sağlamak için erken müdahale önemlidir. Yararlı olabilecek özel hizmetler arasında konuşma terapisi, özel sosyal destek ve diğer tıbbi, sosyal ve / veya mesleki hizmetler bulunur.

Etkilenen bireyler ve aileleri için genetik danışmanlık önerilir.

Cerrahi tedavi

Bazı hastalarda, kraniyofasiyal malformasyonların cerrahi rekonstrüksiyonu gerekebilir. Damak yarıklarını onarmak, çeneyi yeniden yapılandırmak veya kafatasındaki diğer kemikleri (örneğin, malar kemikler, elmacık kompleksi) onarmak için ameliyat yapılabilir. Kullanılan spesifik cerrahi prosedürler ve ameliyatın yapıldığı yaş, malformasyonların şiddetine, genel sağlık durumuna ve kişisel tercihinize bağlıdır.

Örneğin, farklı yaşlarda farklı anormallikler tedavi edilebilir. Yarık damak genellikle 1-2 yaş civarında düzeltilir. Zigomatik ve orbital rekonstrüksiyon genellikle 5-7 yaşlarında görülür. Dış ve iç kulak rekonstrüksiyonu genellikle 6 yaş civarında görülür. Çene kemiği uzaması veya rekonstrüksiyonu, durumun derecesine ve şiddetine bağlı olarak yenidoğan ila gençlik yılları arasında değişebilir.

Obstrüktif solunum yolları ebeveynler veya klinisyenler için her zaman açık olmayan ciddi bir sorun olabilir. Tıkanıklığın şiddetini belirlemeye yardımcı olmak için bir uyku veya şekerleme çalışması kullanılabilir ve tedavi planını etkileyebilir. Şiddetli etkilenen bireylerde, trakeostomi adı verilen bir prosedür olan etkili bir hava yolu sağlamak için nefes borusuna (trakea) cerrahi olarak bir tüp yerleştirilebilir. Çene kemiğinin uzunluğunu arttırmak için kullanılan mandibular distraksiyon olarak bilinen bir prosedür gerekli olabilir. Beslenme güçlüğü çeken etkilenen bebeklerin yeterli kalori (gastrostomi) aldığından emin olmak için mideye bir tüp implante edilebilir.

Treacher Collins sendromu ile ilişkili çeşitli kraniyofasiyal anormallikleri tedavi etmek için çoklu ameliyatlar gerekebilir. Ameliyat sayısına rağmen, sonuçlar bir kişiden kişiye değişir ve sonuç nadiren tamamen düzelticidir.

Bazı kişilerde, orta kulak malformasyonlarını ve ilişkili iletken işitme kaybını düzeltmeye yardımcı olmak için bir işlem yapılabilir. Bununla birlikte, kemik bağlantılı işitme cihazları (BAHA) gibi özel işitme cihazları çoğu hastada ameliyat yerine yeterli olabilir. Kemik bağlantılı işitme cihazları, sesi doğrudan kulaktan iç kulağa iletir, dış kulak kanalını ve orta kulağı atlar (her ikisi de Treacher Collins sendromlu kişilerde sıklıkla etkilenir.) Fonksiyonel ve dış kulak bozukluklarının düzeltilmesine yardımcı olmak için rekonstrüktif cerrahi yapılabilir. kozmetik nedenler: Genellikle ilk önce dış kulağın rekonstrüksiyonu yapılmalıdır.

Ek Tedaviler

Treacher Collins sendromlu kişilerde göz anormallikleri ve buna bağlı görme bozukluğu olan bireylerde, düzeltici gözlükler, kontakt lensler, cerrahi ve / veya diğer destekleyici teknikler bazı durumlarda görmeyi iyileştirmek için kullanılabilir. Diş anormalliklerini düzeltmek için yapay dişler (protezler), diş implantları, diş telleri, diş cerrahisi ve / veya diğer düzeltici prosedürler kullanılabilir.

Anestezi ile İlgili Hususlar

Treacher Collins sendromu ile ilişkili yapısal hava yolu problemleri, anestezistlerin ameliyat sırasında bir hava yolunu yönetmesini ve bakımını yapmasını zorlaştırabilir. Anestezik bir stratejiyi en iyi şekilde planlamak için kapsamlı bir preoperatif değerlendirme ve tam klinik öykü içeren uygun değerlendirme yapılmalıdır.

Yeni Tedavi Araştırmaları

Tcof1, Polr1b, Polr1c ve Polr1d vücudun hasarlı, hasta veya istenmeyen hücreleri öldürmesine yardımcı olan Treacher Collins sendromunun hayvan modelleri, p53 proteini anormal olarak aktive edilir, bu da kranial nöral krest hücrelerinin kaybına ve sonuç olarak Treacher Collins sendromunun karakteristik kraniyofasiyal kemik ve kıkırdak özelliklerine neden olur. Araştırmacılar, Treacher Collins sendromu gelişimini önlemek için p53 fonksiyonunu inhibe etmenin veya p53 aktivasyonuna yol açan mekanizmaları bloke etmenin yollarını araştırıyorlar. İnsanlarda Treacher Collins sendromunu taklit eden hayvan modelleri çalışmalarındaki son gelişmeler, diyet antioksidan takviyesinin nöral ve nöral krest hücrelerini embriyogenez sırasında hasara karşı koruyabileceğini ve normal kraniyofasiyal gelişimi kolaylaştırabileceğini göstermektedir.

Bazı araştırmacılar, Treacher Collins sendromu gibi kraniyofasiyal bozukluğu olan bireylerde cerrahi sonuçların iyileştirilmesi için yağ dokusunda bulunan (adipoz türevli kök hücreler) yardımcı hücrelerin kullanımını araştırmaktadır. İlk sonuçlar, etkilenen alanların yeniden büyümesini uyarmaya yardımcı olmak için bu kök hücreler kullanılarak cerrahi sonuçların iyileştirilebileceğini göstermiştir. Bununla birlikte, bu terapi deneysel ve tartışmalıdır ve potansiyel bir terapi olarak yaşayabilirliğini belirlemek için daha fazla araştırma gerektirir.