Os inibidores de BTK e a imunoterapia estão entre as novas opções terapêuticas que melhoraram muito as perspectivas de sobrevida em longo prazo para pacientes com linfoma de células do manto. Além dessas drogas direcionadas, Tecartus (brexucabtagene autoleucel) foi aprovado pelo FDA no segundo semestre de 2020 como a primeira terapia genética baseada em células para linfoma de células do manto em pacientes que não responderam ou tiveram recidiva após outros tipos de terapia. Este tratamento é um tratamento personalizado único feito a partir das células imunológicas dos próprios pacientes.
Portanto, agora existem muito mais opções do que a quimioterapia e o transplante de células-tronco para tratar o linfoma de células do manto.
O tratamento de primeira linha padrão para o linfoma de células do manto é a quimioterapia de alta dose, geralmente com um regime de quatro medicamentos denominado hiper-CVAD, seguido por um transplante de células-tronco com células do próprio paciente ou células de um doador. O regime geralmente coloca os pacientes em remissão de longo prazo, mas os efeitos colaterais podem ser difíceis e até perigosos, especialmente para pacientes com outras doenças.
Novos medicamentos e terapia celular foram aprovados pelo FDA para tratar pacientes com linfoma de células do manto que não responderam ou tiveram recidiva da quimioterapia e transplantes. À medida que os médicos ganham mais experiência com essas terapias, há uma tendência crescente de usá-las no início do processo de tratamento, não apenas para aumentar as chances de remissão em longo prazo, mas também para melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
Tratamentos direcionados a condutores de linfoma de células do manto
Imbruvica é o primeiro inibidor de BTK aprovado para o tratamento de linfoma de células do manto em 2013. Aprovado para uso pelo FDA, com base em um estudo que mostra uma taxa de resposta geral de 68% (significando que a doença está respondendo ao tratamento) e uma taxa de resposta completa de 21% (remoção de todos os sinais de câncer).
Os inibidores de BTK mais recentemente aprovados Calquence (acalabrutinibe) e Brukinsa (zanubrutinibe) produziram melhorias adicionais nessas taxas de resposta. Por exemplo, os pacientes que receberam Brukinsa em um ensaio tiveram uma taxa de resposta geral de 89% e uma taxa de resposta completa de 59%.
Outra terapia direcionada, Venclexta (Venetoclax), também está sendo estudada para o tratamento de linfoma de células do manto. Venclexta ajuda a progressão da doença ao direcionar a proteína BCL2, que promove a sobrevivência celular e está anormalmente elevada no linfoma de células do manto. Em um pequeno ensaio com Venclexta, 75% dos pacientes com MCL recidivante responderam ao medicamento, dos quais 21% obtiveram uma resposta completa. Em um estudo recente no qual Venclexta foi combinado com Imbruvica, a sobrevida livre de progressão média foi de 29 meses.
No entanto, há um risco aumentado de efeitos colaterais quando as terapias direcionadas são combinadas. Por exemplo, o Imbruvica pode causar sangramento e os dois medicamentos podem diminuir a contagem de neutrófilos (um tipo de glóbulo branco). Venclexta também é conhecido por causar a síndrome de lise tumoral, que é a liberação rápida de células tumorais na corrente sanguínea que pode colocar os rins e outros órgãos em perigo. Em geral, entretanto, as combinações são bem toleradas.
Os hematologistas que tratam do linfoma de células do manto – outra terapia com duas drogas que gerou entusiasmo entre os oncologistas, é chamada de “R²”. Este tratamento inclui o uso combinado de dois medicamentos, Rituxan e Revlimid (lenalidomida).
Em um estudo de Rituxan + Revlimid em 38 pacientes com linfoma de células do manto recentemente diagnosticado, a taxa de sobrevida livre de progressão foi de 80% e a sobrevida global atingiu 90% após três anos. Membro associado do Moffitt Cancer Center e um dos pesquisadores do departamento de hematologia maligna, Dr. “A resposta é permanente”, diz Bijal Shah. Durante o ensaio R-quadrado, os pacientes normalmente permaneceram na combinação por três anos e, em seguida, receberam Revlimid sozinho enquanto a doença permaneceu estável.
Benefícios semelhantes foram observados com uma combinação de Velcade (bortezomib), Revlimid e quimioterapia, um regime denominado VR-CAP. Velcade é um medicamento direcionado que atua interrompendo o crescimento das células do linfoma das células do manto e causando a sua morte.
Em um estudo com pacientes com linfoma de células do manto não tratados, a adição de Revlimid e Velcade à quimioterapia prolongou a sobrevida livre de progressão em 37%. A adição de Velcade mais do que dobrou o tempo médio de resposta, correspondendo a 41 meses.
Os especialistas dizem que tanto o R² quanto o VR-CAP entraram no ambiente de tratamento da linha de frente. “Com isso, podemos ver benefícios clínicos realmente óbvios. Vimos remissões muito longas “, diz ele.
Várias outras estratégias de combinação também estão sob investigação para o linfoma de células do manto, incluindo aquelas envolvendo a droga Treanda (bendamustina), que age causando danos ao DNA em células cancerosas. Em um estudo, a combinação de Treanda com Rituxan melhorou as taxas de sobrevida livre de progressão em relação à quimioterapia em pacientes com linfoma de células do manto ou linfoma não Hodgkin de crescimento lento. Mais de 15 estudos estão em andamento combinando Treanda com Rituxan e outros tratamentos de linfoma de células do manto.
Altas taxas de resposta com terapias baseadas em células
Embora as terapias direcionadas e de combinação tenham prolongado o tempo de sobrevida no linfoma de células do manto, a maioria dos pacientes apresenta recidiva. Agora existe uma nova opção para esses pacientes chamada Tecartus. Tecartus é uma terapia personalizada feita a partir das células imunológicas do próprio paciente. O tratamento único foi aprovado pelo FDA para tratar pacientes que não responderam ou tiveram recaída após outros tipos de terapia.
Tecartus é uma terapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR) semelhante ao Yescarta (axicabtagene ciloleucel), uma terapia de células CAR-T aprovada pelo FDA em 2017 para tratar certos tipos de linfoma de células B grandes. Como o Yescarta, o Tecartus tem como alvo o CD19, uma proteína comum nas células B cancerígenas. Tecartus é feito removendo células T do sangue de um paciente com linfoma de células do manto e modificando geneticamente essas células para reconhecer e atacar o câncer. Além disso, as células passam por um processo de enriquecimento destinado a evitar que se desgastem antes de serem devolvidas ao paciente.
No ensaio clínico que resultou na aprovação, 87% dos pacientes responderam ao Tecartus e 62% entraram em remissão. Professor de linfoma e mieloma na Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center. Michael Wang diz que os efeitos colaterais, que incluem uma reação imunológica excessiva conhecida como síndrome de liberação de citocinas e eventos neurológicos, foram controláveis durante o ensaio clínico.
Wang diz que a experiência com terapias com células CAR-T previamente aprovadas levou ao uso generalizado de drogas antiinflamatórias, como inibidores da interleucina-6 e esteróides. “Temos várias medidas de apoio para controlar os efeitos colaterais”, diz ele.
Wang diz que com a aprovação de Tecartus, hematologistas / oncologistas podem prever “achatamento da curva de sobrevivência” no linfoma de células do manto. “É uma boa opção para pessoas que se tornaram resistentes a terapias direcionadas e quimioterapia. É muito provável que possamos colocar alguns pacientes em remissões de longo prazo.” diz.
Novos tratamentos aprovados e ensaios clínicos em andamento estão tornando o linfoma de células do manto um pouco mais controlável a cada dia.
