Linfoma Extranodale A Cellule NK / T

Il linfoma extranodale a cellule NK / T è una neoplasia rara e aggressiva originata da cellule NK (natural killer) originate da cellule T. Può manifestarsi in due diverse forme, linfoma extranodale a cellule NK / T e leucemia a cellule NK. Il linfoma extranodale a cellule NK / T di solito interessa le regioni della linea mediana della cavità nasale, del cavo orale e / o della faringe, meno frequentemente della pelle, degli occhi, del tratto gastrointestinale, dei testicoli e delle ghiandole salivari. La leucemia a cellule NK si verifica con un coinvolgimento diffuso.

I pazienti affetti hanno generalmente un’età compresa tra i 50 ei 60 anni e sono più comuni negli uomini.

Sintomi extranodali di linfoma a cellule NK / T

Molto spesso (circa l’80% dei casi) epistassi, ostruzione delle vie aeree superiori, perforazione e / o deformità del palato duro, lesioni necrotiche della cavità nasale, rinofaringe (compreso l’anello tonsillare di Waldeyer), seni paranasali, lesioni del palato e / o orbitali si applica con. Meno frequentemente, i pazienti presentano questi segni e sintomi, comprese le aree extranasali come la pelle, il tratto respiratorio superiore, il tratto gastrointestinale, l’utero e i testicoli. Raramente, gli individui presentano sintomi non associati all’area della testa / del collo. Ulteriori ricerche possono essere trovate che questi individui hanno un coinvolgimento nascosto nella testa e nel collo. Tuttavia, ~ 10 dei pazienti presentano lesioni cutanee come masse sottocutanee solitarie o multiple (che possono ulcerarsi) nelle braccia o nelle gambe, mentre l’altro ~ 10% è presente con masse nel tratto gastrointestinale inferiore.(questo può essere accompagnato da sanguinamento o ostruzione), ghiandole salivari, testicoli, muscoli o altri organi coinvolti senza evidenza di lesioni nelle aree della testa / collo. In questi casi, il coinvolgimento dei linfonodi è relativamente ridotto, eccetto come risultato dell’invasione diretta da aree non nodali. Il 35-45% dei pazienti ha una storia di debolezza, febbre, sudorazione notturna e / o perdita di peso. Alla maggior parte dei pazienti (70-75%) viene diagnosticata una malattia in stadio iniziale I o II, mentre i restanti hanno una malattia in stadio III o IV molto più grave. Raramente, vi è evidenza di una complicanza pericolosa per la vita, linfoistiocitosi emofagocitica in pazienti con malattia in stadio III o IV. Inoltre, in rari casi, i pazienti hanno una malattia comune che coinvolge infiltrati maligni del fegato, milza, linfonodi, midollo osseo e / o sangue. Questi casi,

Circa il 45% dei pazienti presenta livelli sierici elevati di lattato deidrogenasi . Questo aumento degli enzimi sierici è un indicatore prognostico sfavorevole. I pazienti con linfoma extranodale a cellule NK / T hanno anche livelli plasmatici elevati di EBV DNA. Sebbene la valutazione di questi livelli alla diagnosi sia correlata all’entità del carico tumorale, l’analisi seriale di questi livelli durante il trattamento fornisce la prova della risposta dei tumori al trattamento e alla malattia residua. Questi pazienti possono mostrare sintomi come anemia e bassi leucociti.

Diagnosi del linfoma extranodale a cellule NK / T

La diagnosi di linfoma extranodale a cellule NK / T dipende dai riscontri istologici che gli infiltrati di tessuto bioptico contengono linfociti che esprimono CD3, molecole citotossiche (granzima B, perforina, TIA1) ed EBV. Si raccomanda la biopsia del midollo osseo per determinarne il ruolo in questo disturbo. Scansioni PET-CT di tutto il corpo è consigliato per determinare l’entità della malattia al momento del ricovero e per monitorare gli effetti degli interventi terapeutici. Anche il carico tumorale della malattia di ogni individuo e la risposta ai trattamenti sono stati stimati analizzando i livelli plasmatici di EBV DNA. Il linfoma extranodale a cellule NK / T può essere simulato con due malattie benigne che coinvolgono la crescita eccessiva di cellule NK non maligne nel tratto gastrointestinale. Si tratta di enteropatia da cellule natural killer (NK) e gastropatia linfomatoide. Il disturbo linfoproliferativo a cellule T lente del sistema gastrointestinale, un altro disturbo linfoproliferativo del sistema gastrointestinale, può anche simulare il linfoma a cellule NK / T extranodali. Questa malattia cronica causa CD + 4, CD8 +, CD + 4, CD8 +, Implica la proliferazione delle cellule T CD4- / CD8- o CD4 + / CD8 +. Sebbene sia generalmente una malattia persistente e benigna, una piccola ma significativa percentuale di casi è progredita a linfomi aggressivi.

Trattamento extranodale del linfoma a cellule NK / T

Utilizza la chemioterapia e, quando indicato, la radioterapia nel trattamento del linfoma extranodale a cellule NK / T. Le prime chemioterapie erano basate su regimi simili a CHOP (ciclofosfamide, antraciclina, vincristina e prednisolone). Questi hanno avuto un successo solo marginale perché, come è stato scoperto in seguito, le cellule NK maligne nel linfoma a cellule NK / T extranodali ospitano eccessivamente la proteina 1 di resistenza ai farmaci. Questa proteina esporta una varietà di molecole, comprese le antracicline e la vincristina, dalle loro cellule madri, inducendo così queste cellule a sviluppare resistenza all’adriamicina e alla vincristina e quindi a regimi simili a CHOP e CHOP. Studi successivi hanno scoperto che la L-asparaginasi (le cellule NK non esprimono la L-asaraginasi) e in misura minore i farmaci antineoplastici a base di platino (ad esempio il carboplatino) sono attivi in ​​queste cellule. Secondo questo,

Applicazioni di trattamento:

• Le malattie localizzate allo stadio I e 2 vengono trattate con una combinazione di radiazioni locali seguite da DeVIC (desametasone, etopossido, ifosfamide e carboplatino). I tassi di sopravvivenza libera da progressione e globale a cinque anni con questo regime sono rispettivamente del 70-72% e del 61-63%. Un regime alternativo, chiamato CCRT-VIDL, combina cisplatino e radiazioni seguite da etopossido, ifosfamide, cisplatino e desametasone per fornire rispettivamente l’87 e il 73% di risposta completa e 5 tassi di sopravvivenza globale.
  • I pazienti che hanno una risposta parziale o una ricaduta a questo regime sono trattati con il regime SMILE.I dettagli del regime SMILE sono forniti di seguito.
• La comune malattia di stadio III e IV viene trattata con SMILE, ovvero desametasone, metotrexato, ifosfamide, L-asparaginasi ed etoposide. Il regime raggiunge una risposta completa e tassi di sopravvivenza globale a 5 anni rispettivamente del 45 e del 47%. A volte viene utilizzata la pegaspartasi al posto della L-asparaginasi.
  • I pazienti che rispondono completamente o parzialmente a questo regime possono quindi essere trattati con un regime di trapianto autologo di cellule staminali, chemioterapia palliativa e / o farmaci sperimentali.

Farmaci sperimentali

Esistono numerosi regimi che utilizzano agenti non chemioterapici per mirare a elementi specifici noti o che si ritiene abbiano un ruolo nella sopravvivenza delle cellule maligne in una percentuale significativa di casi di linfoma a cellule NK / T extranodali. I target dovrebbero essere determinati come sovraespressi o presenti nei tessuti maligni di ciascun caso prima del trattamento. Gli obiettivi testati sono elencati di seguito:

• PD1  : PD-L1 è ampiamente sovraespresso nel linfoma extranodale a cellule NK / T come chiara conseguenza dell’infezione da EBV. Pembrolizumab e Nivolumab sono preparati di anticorpi monoclonali che si legano al recettore della morte cellulare programmata 1 sui linfociti, bloccando così l’azione del PD-L1 nel sopprimere gli effetti anti-cancro di queste cellule. In 7 pazienti con linfoma extranodale a cellule NK / T refrattario o ricorrente, 5 pazienti hanno avuto una risposta completa e 2 risposte parziali a Pembrolizumab. Inoltre, 2 pazienti hanno avuto una risposta completa o 1 parziale a Nivolumab in 3 pazienti con linfoma extranodale a cellule NK / T ricorrente. 
• CD30  : ~ 40% dei casi di linfoma extranodale a cellule NK / T esprime la proteina di membrana superficiale CD30 delle cellule maligne. Due casi clinici hanno dimostrato che un anticorpo monoclonale mirato al CD30 (coniugato all’agente citossico / antineoplastico auristatina E, brentuximab vedotin) è utile nel trattamento del linfoma extranodale ricorrente a cellule NK / T.
• CD38  : CD38 è quasi sempre espresso nelle cellule maligne di linfoma a cellule NK / T extranodali. Un paziente con questa malattia ha sperimentato una remissione completa quando è stato trattato con un anticorpo citotossico contro il CD38, Daratumumab, dopo la ricaduta dopo ciascuno dei due cicli di chemioterapia.
• Antigeni EBV  : Le cellule infettate da EBV esprimono le proteine ​​virali LMP1 e LMP2 sulle loro membrane superficialie sono quindi potenziali bersagli per l’attacco dei linfociti T citotossici (CTL). Gli studi hanno utilizzato CTL progettato per attaccare e uccidere le cellule che esprimono LMP1 e / o LMP2. Undici pazienti con linfoma a cellule NK / T extranodali refrattario o recidivante sono stati trattati con i propri CTL progettati per uccidere le cellule che esprimono LMP1 / 2. Nove pazienti hanno avuto remissioni permanenti (> 4 anni), 1 paziente ha avuto una remissione completa della durata di soli 9 mesi e 2 pazienti non hanno risposto al trattamento. In un secondo studio, a due pazienti con malattia localizzata e avanzata che erano in remissione completa dopo la chemioterapia (con o senza radioterapia) sono stati somministrati i propri CTL progettati per uccidere le cellule portatrici di LMP1 / 2. Un paziente ha avuto una recidiva dopo 32 mesi, mentre i restanti 7 pazienti avevano una sopravvivenza libera da progressione e una sopravvivenza globale del 100% e del 90%.
• Proteine ​​Bcl-2: Le proteine  Bcl-2 sono una famiglia di proteine ​​che regolano l’apoptosi cellulare. Venetoclax (chiamato anche ABT-199) è un farmaco a piccola molecola che promuove indirettamente l’attivazione di due proteine ​​che inducono l’apoptosi, la proteina X associata a Bcl-2 e l’antagonista omologo Bcl-2 killer, promuovendo così la morte cellulare. È approvato per il trattamento della leucemia linfocitica cronica. Sono attualmente in corso studi per valutare gli effetti di Venetoclax sul linfoma a cellule NK / T extranodale refrattario e ricorrente.

Le piccole molecole JAK3 (es. Tofacitinib), JAK1 / JAK2 (es. AZD1480), STAT3 (es. WP1066) e DDX3X (es. RK-33) sono oggetto di studio in esperimenti preclinici in vitro come potenziali inibitori maligni di NK / T. proliferazione cellulare e sopravvivenza. Stanno lavorando ulteriormente per testare pazienti con linfoma extranodale a cellule NK / T con mutazioni attivanti o sovraespressione dei bersagli specificati come potenziali agenti terapeutici.